Antiagregación y anticoagulación en el intervencionismo coronario

De WikiSCA
Saltar a: navegación, buscar
Autor de capítulo
Doctor-sin-foto.jpg
Dr. José Díaz

Contenido

Antiagregantes en pacientes con SCA sometidos a intervención coronaria percutánea

Los síndromes coronarios agudos (SCA) incluyen un rango amplio de eventos coronarios que van desde la erosión de una placa aterosclerótica a grados diversos de trombosis y embolización distal1.

Las plaquetas tienen un papel fundamental en la aterosclerosis y en el SCA a través de la formación del trombo, por lo que la inhibición de su actividad es esencial en dichos pacientes con SCA, especialmente si van a ser sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP)2-5; por otra parte, la agregación plaquetaria es el paso final en la formación de dicho trombo6.

En los últimos años, el avance en el conocimiento de la trombosis mediada por las plaquetas desde el descubrimiento del mecanismo de acción de la aspirina ha hecho posible la identificación de estrategias de tratamiento para los SCA actuando sobre mediadores de la activación y la agregación plaquetaria. En esta revisión, trataremos de hacer un resumen de la evolución de la terapia antiplaquetaria, comenzando con la aspirina, continuando con las tienopiridinas (ticlopidina, clopidogrel y prasugrel), y, dentro de los inhibidores directos del receptor P2Y12, el ticagrelor, para finalizar con un breve resumen de los inhibidores de la glicoproteína IIbIIIa.

Aspirina

La aspirina fue el primer antiagregante con uso clínico7, siendo recomendada hoy en día en todos los pacientes con SCA2-5. Es un inhibidor irreversible, por acetilación, de la enzima COX-1 en la vía del ácido araquidónico. Esta inhibición impide la conversión de ácido araquidónico en prostaglandina G2/H2 y la subsecuente metabolización por la tromboxano-sintetasa en tromboxano A2 (TXA2)8-9.

El primer estudio que mostró el beneficio clínico de la aspirina fue el ISIS-2, en el que más de 17000 pacientes con infarto de miocardio (IAM) fueron randomizados a aspirina, estreptoquinasa, ambos o placebo, encontrándose un beneficio del 23% en mortalidad vascular de la aspirina frente al placebo sin incremento de la hemorragia cerebral o de sangrado con necesidad de transfusión10. En un meta-análisis de más de 200000 pacientes incluidos en estudios aleatorizados, se encontró que el tratamiento antiplaquetario, incluyendo aspirina, reducía el riesgo de padecer un evento vascular en un 25%11. Finalmente, en el estudio CURRENT OASIS-7 de pacientes con SCA remitidos para estrategia invasiva, los pacientes con dosis más alta de aspirina (300-325 mg/día) se compararon con aquellos con una dosis inferior (75-100 md/día) dentro de un diseño factorial 2x2 en el que se comparó también la dosis habitual de clopidogrel frente a dosis doble (12). La dosis baja demostró ser al menos tan eficaz como la alta en el objetivo combinado de muerte, IAM o accidente cerebrovascular (ACV) a treinta días (4,2% vs 4,4%, p=0,61).

La aspirina podría ser administrada indefinidamente en pacientes sometidos a ICP. Debido a una eficacia similar y mayor riesgo de sangrado con dosis altas, bajas dosis de aspirina (usualmente 81-100 mg diariamente) son preferidas y recomendadas con una indicación clase IIA según las guía clínicas de ICP3.

La principal limitación para el uso de aspirina es su toxicidad gastrointestinal, ya que, incluso a dosis bajas, se asocia con un incremento de entre 2 y 4 veces de la probabilidad de úlcera péptica, que se agrava en presencia de Helicobacter pylori y que puede ser reducida con esomeprazol (13).

Tienopiridinas

  • Ticlopidina y clopidogrel. Ticlopidina y clopidogrel se consideran las tienopiridinas de primera y segunda generación, respectivamente. Ambos son prodrogas que requieren conversión a un metabolito activo a través del citocromo P450 (Figura 1). Este metabolito se une de forma irreversible al receptor P2Y12.
Figura 1: Mecanismo de acción de los diferentes inhibidores P2Y12
La ticlopidina ha sido estudiada profundamente en la angioplastia con implante de stent, encontrándose que la combinación de aspirina y ticlopidina (250 mg/12 horas) es mucho más eficaz que aspirina y anticoagulantes en la reducción de eventos14-17. Su más temido efecto adverso es la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT), que puede llegar a ser letal18. En una revisión de 2346 pacientes, aquellos con ticlopidina y aspirina tuvieron un riesgo mayor de padecer neutropenia y trombocitopenia que los randomizados a tratamiento anticoagulante19.
Por lo que respecta a clopidogrel, su eficacia en pacientes con SCA ha sido demostrada en varios estudios. En el CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevente Recurrent Events) , más de 12000 pacientes con SCA sin elevación del segmento ST (SCASEST) fueron randomizados a clopidogrel (300 mg de carga y 75 mg diarios) o placebo en presencia de aspirina durante 9 meses20. El objetivo combinado de muerte cardiovascular, IAM o ACV se redujo un 20% con clopidogrel (11.4% vs 9.3%, p< 0,001), a costa de un mayor porcentaje de sangrado mayor. Dentro del estudio, el grupo de pacientes sometido a ICP se analizó separadamente en el llamado PCI-CURE21, en el que los pacientes eran pretratados con clopidogrel o placebo antes de la ICP una media de 6 días, a continuación todos recibían clopidogrel 4 semanas y tras ello volvían a la droga del estudio durante 8 meses. En el objetivo combinado de muerte cardiovascular, IAM o cualquier revascularización en 30 días hubo una reducción del 30% en el grupo de clopidogrel, con un beneficio substancial del pretratamiento, sin que hubiera diferencias entre ambos grupos en sangrado mayor.
En el CREDO (Clopidogrel for Reduction of Events During Observation), se comparó el beneficio del pretratamiento (300 mg) y el tratamiento a largo plazo (12 meses) de clopidogrel frente a placebo en 2116 pacientes con ICP no urgente, encontrándose una reducción al año de un 26% en el riesgo de muerte, IAM o ACV sin incremento significativo del sangrado mayor en el grupo de clopidogrel22. El pretratamiento con clopidogrel no mostró beneficio, aunque sí lo hizo cuando dicho pretratamiento se administró al menos 6 horas antes de la intervención.
En pacientes con SCA con elevación de ST (SCACEST), la adición de clopidogrel a aspirina ha sido estudiada en el estudio COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial), donde clopidogrel consiguió una reducción significativa del 9% del objetivo combinado de muerte, IAM o ACV23 y en el CLARITY (CLopidogrel as Adjunctive ReperfusIon TherapY)24, en el que 3491 pacientes se randomizaron a clopidogrel o placebo en adición a aspirina y trombólisis. Clopidogrel redujo la incidencia del combinado de muerte, IAM antes de la angiografía (que se realizó entre 48 y 192 horas) y vaso cerrado en la angiografía en un 36%. En el PCI-CLARITY25, subestudio del anterior, se analizaron los 1863 pacientes que fueron a ICP, encontrándose también un beneficio en el objetivo primario similar al del grupo total (7,5% vs 12%, p=0,008).
En todos estos estudios, la dosis de clopidogrel había sido 300 mg de carga y 75 mg/día de mantenimiento. El único gran ensayo randomizado en que se intentó una dosificación diferente fue el CURRENT-OASIS 7 (Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent Events – Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes)26. Incluyó 25086 pacientes con SCA enviados a estrategia invasiva, aleatorizando los pacientes a 600 mg de carga de clopidogrel y una semana con 150 mg/día (tras ello volvían a la dosis habitual de 75 mg/día) o 300 mg de carga y 75 mg/día de mantenimiento. No se encontraron diferencias entre ambas estrategias en el objetivo combinado de muerte, IAM o ACV a 30 días (4,2% vs 4,4%), con un incremento en el riesgo de sangrado en el brazo de dosis alta (2,5% vs 2,0%, p<0,01). Cuando se analizó el grupo que finalmente fue a ICP (más de 17000 pacientes), sí que hubo un beneficio en el objetivo principal en la rama de dosis alta (3,9% vs 4,5%, p=0,039).
A pesar de ser uno de los antiagregantes más y mejor estudiados, uno de los grandes problemas de clopidogrel es la variabilidad en su respuesta antiagregante. Una baja respuesta incrementa el riesgo de trombosis de stent y una respuesta alta incrementa el sangrado27. Esta variabilidad, junto con una absorción impredecible, un inicio de acción lento incluso con dosis altas y su unión irreversible a las plaquetas acentuaron el interés en encontrar nuevos inhibidores P2Y12 (Tabla 1).

Tabla I: Diferencias entre los inhibidores P2Y12

Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor
Clase Tienopiridina Tienopiridina Tiazolpirimidina
Reversibilidad Irreversible Irreversible Reversible
Activación Prodroga limitada por metabolización Prodroga no limitada por metabolización Droga activa
Inicio de acción 2-4 horas 30 minutos 30 minutos
Duración efecto 3-10 días 5-10 días 3-4 días
Retirada (cirugía) 5 días 7 días 5 días
  • Prasugrel. El prasugrel es una tienopiridina de tercera generación que también requiere conversión en su metabolito activo (Figura 1) y, como ocurre con clopidogrel, se une de forma irreversible al receptor P2Y12. La inhibición de la actividad plaquetaria con prasugrel es más intensa y más rápida que con clopidogrel28.
Figura 2: Curva de Kaplan-Meir de los objetivos primarios de eficacia (muerte, infarto o accidente vascular cerebral) y de seguridad (sangrado mayor TIMI excluyendo pacientes derivados a cirugía coronaria) en el estudio TRITON
El ensayo más importante hasta la fecha con prasugel es el TRITON TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel – Thrombolysis in Myocardial Infarction 38), en el que 13608 pacientes con SCA de riesgo moderado o alto e ICP programada fueron randomizados a prasugrel (60 mg de carga y 10 mg al día de mantenimiento) o clopidogrel (300 mg de carga y 75 mg al día de mantenimiento), durante al menos 12 meses. Un tercio de los pacientes tenían un SCACEST y el resto SCASEST. Sólo en los primeros (SCACEST) se permitió randomizar antes de conocer la anatomía coronaria, aunque finalmente menos de un tercio de los pacientes con SCACEST (unos 1000 pacientes) recibieron finalmente el pretratamiento. El objetivo principal fue un combinado de muerte cardiovascular, IAM y ACV, consiguiéndose una reducción del mismo del 19% en el grupo del prasugrel (9,9% vs 12,1%, p<0,001), así como una reducción en la incidencia de trombosis del stent, a pesar de un incremento en el sangrado TIMI mayor y fatal con prasugrel (2,4% vs 1,8%, p<0,03)29. La mayor parte del beneficio se consiguió a expensas de una reducción de infarto no fatal (7,3% vs 9,5%, p<0,001), sin que hubiera diferencia en la muerte cardiovascular o el ACV. A resaltar que la mayor eficacia de prasugrel se aprecia mucho más en el primer mes, reduciéndose progresivamente en el tiempo, mientras que el sangrado mayor experimenta una tendencia exactamente opuesta, y se va incrementando con el paso de los meses (Figura 2)30.
En un análisis post-hoc se encontró que los pacientes mayores de 75 años, con accidente isquémico transitorio previo o peso menor de 60 kg no tienen beneficio clínico neto con prasugrel; los que tuvieron ACV previo no sólo no tienen beneficio sino que mostraron mayor tendencia a la hemorragia mayor, incluyendo la intracraneal29. Otros análisis han mostrado un mayor beneficio del prasugrel en pacientes con diabetes (incidencia del objetivo primario del 12,2% vs 17%, p<0,001)31 y en aquellos que se presentaron con SCACEST (10% vs 12,4%, p=0,04), sin incremento en el sangrado mayor en ninguno de los dos subgrupos32.

Inhibidores directos del receptor P2Y12: Ticagrelor

Ticagrelor es un inhibidor oral, directo y reversible del receptor P2Y12 que posee una acción más rápida, potente y consistente que clopidogrel33. La eficacia clínica de ticagrelor fue probada en el estudio PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes), mega-ensayo de 18624 pacientes con SCA de riesgo moderado o alto que fueron randomizados a ticagrelor (180 mg de dosis de carga y 90 mg/12 horas como mantenimiento) o clopidogrel (300-600 mg de carga y 75 mg/día de mantenimiento), con una duración media de tratamiento de 277 días34. A los 12 meses, el objetivo primario combinado de muerte cardiovascular, IAM o ACV fue significativamente menor en el grupo de ticagrelor (9,8% vs 11,7%, 16% de reducción, p< 0,001) (Figura 3).
Figura 3: Curva de Kaplan-Meir de los objetivos primarios de eficacia (muerte, infarto o accidente vascular cerebral) y de mortalidad cardiovascular en el estudio PLATO.
Además de reducir la incidencia de IAM (5,8% vs 6,9%, p= 0,001), hubo una reducción significativa de la muerte cardiovascular (4% vs 5,1%, p=0,001) (Figura 3) y de la mortalidad total (4,5% vs 5,9%, p< 0,01), cosa que no ocurría con prasugrel en el estudio TRITON (las principales diferencias entre los dos estudios pueden verse en la tabla II). La incidencia de sangrado mayor (incluyendo los pacientes remitidos a cirugía coronaria) no fue diferente entre los grupos, aunque sí fue mayor en el grupo de ticagrelor cuando se excluyeron dichos pacientes remitidos a cirugía (4,5% vs 3,8%, p=0,03). Hubo, por otra parte, gran consistencia en los resultados en los 30 subgrupos analizados, salvo en tres en que la eficacia fue menor: pacientes con bajo peso, aquellos que no tomaban hipolipemiantes a la randomización y los pacientes incluidos en Norteamérica35, pudiendo ser la causa de este último grupo una mayor dosis de mantenimiento de aspirina, aunque no puede descartarse que fuera debida al azar. Por el contrario, subgrupos en los que ticagrelor se mostró especialmente eficaz fueros los pacientes remitidos a cirugía coronaria (reducción de la mortalidad total, 4,7% vs 9,7%, p<=0,01)36, los que tenían disfunción renal (reducciones significativas tanto del objetivo primario (21%) como de la mortalidad total (28%)37, y aquellos que habían padecido un accidente cerebral transitorio o ACV isquémico previos (mortalidad total, 7,9% vs 13%, p<0,01)38. El fármaco se mostró eficaz en los pacientes que siguieron una estrategia invasiva (objetivo primario 9% vs 10,7%, p=0,0025 y mortalidad total 3,9% vs 5%, p=0,01)39 pero aún más en los que siguieron una estrategia conservadora (objetivo primario 12% vs 14,3%, p=0,04, mortalidad total 6,1% vs 8,2%)40. En el caso de los diabéticos41 y los pacientes con SCACEST42, hubo una fuerte tendencia a la superioridad de ticagrelor pero sin alcanzar significación estadística36.

Tabla II: Principales diferencias entre los estudios TRITON y PLATO

TRITON PLATO
n 13608 18624
Población SCA (incluyendo SCACEST) con PCI programada

Síntomas en las 72 h previas

Amplia población de SCA (incluyendo SCACEST)

Síntomas en las 24 h previas

Clopidogrel previo Excluido Aceptado
% IAM 26% (18% ICP primaria) 40,5% (todo primarias)
Momento randomización Tardío. Tras angiografía Temprano. Antes angiografía
Randomización Prasugrel: carga 60 mg y 10 mg/día frente a clopidogrel, carga 300 mg y 75 mg/día Ticagrelor: carga 180 mg y 90 mg/12 horas frente a clopidogrel, carga 300-600 mg y 75 mg/día
Administración del fármaco En el intervalo entre la randomización y una hora antes o después de la ICP Inmediatamente tras la randomización
Objetivo primario eficacia Muerte cardiovascular/IAM/ACV Muerte cardiovascular/IAM/ACV
Objetivo primario seguridad Sangrado mayor TIMI excluida cirugía coronaria Sangrado mayor PLATO
ICP 99% (todos en la randomización) 61% (49% en las 24 h tras la randomización)
Cirugía coronaria 3,2% (0,35% en el ingreso primario) 10,2% (4,5% en el ingreso primario)
Tratamiento médico (no revascularización) 1,1% 34%
Uso GP IIbIIIa 54% 27%
Seguimiento Hasta 15 meses Hasta 12 meses
A modo de conclusión sobre los inhibidores del P2Y12, es importante destacar los cambios en la Guía de Práctica Clínica de SCA de la Sociedad Europea de Cardiología, motivados por la irrupción de los nuevos antiagregantes. Donde tanto prasugrel como ticagrelor en combinación con aspirina, alcanzan una indicación IB. Prasugrel en pacientes con anatomía coronaria conocida, que no hayan sido pretratados con clopidogrel y ticagrelor en cualquier caso de SCA de riesgo moderado o alto, incluidos aquellos que pudieran estar pretratados con clopidogrel; siempre y cuando exista bajo riesgo de sangrado. Mientras que clopidogrel, mantiene su recomendación sólo para los casos en que prasugrel o ticagrelor no puedan ser administrados43,54.

Duración del Tratamiento de la doble terapia antiagregante en pacientes con SCA

De acuerdo a los resultados de los ensayos CURE, CREDO, TRITON-TIMI 38 y PLATO, la duración del tratamiento de los inhibidores del receptor P2Y12 recomendada, es de 12 meses para pacientes con SCA sometidos a ICP e implante de stent. Con un mínimo de 1 mes para quienes hayan recibido stents convencionales y de 6 meses para stents farmacoactivos; según las guías de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología54. Sin embargo, algunos casos de trombosis muy tardía (>1 año) con los stents farmacoactivos, han generado cierta controversia sobre la duración del tratamiento. Estudios que intentan evaluar los beneficios de la doble terapia antiagregante, durante menos o más de 12 meses de duración, están en curso68,69.
A la fecha, se recomienda individualizar la duración del tratamiento, sobre todo en aquellos pacientes con alto riesgo de trombosis del stent, como los pacientes diabéticos, renales y con función ventricular izquierda deprimida; o en pacientes en quienes la trombosis del stent puede conducir a resultados devastadores, como los pacientes con stent en tronco coronario izquierdo, arteria descendente anterior proximal, puentes coronarios con vena safena o stent en múltiples vasos70. La duración del tratamiento no sólo dependerá del perfil único de cada paciente sino del tipo de stent utilizado. El desarrollo de nuevos dispositivos como los stents biodegradables, también permitirá reducir el tiempo de duración del tratamiento.
Algo muy importante a destacar, es la necesidad de informar a los pacientes y sus médicos tratantes sobre la necesidad de evitar la discontinuidad prematura de la doble terapia antiagregante, la cual siempre debe realizarse bajo la supervisión del cardiólogo tratante.

Inhibidores de la Glicoproteína IIbIIIa

Los fármacos pertenecientes a este grupo (tirofibán, eptifibatida y abciximab) se consideran los inhibidores más potentes de la agregación plaquetaria44. Como queda patente en el clásico metaanálisis de Roffi45, en pacientes con SCASEST programados para ICP y tratados con aspirina y heparina, el beneficio de los inhibidores del receptor IIb/IIIa era evidente incluso para un combinado tan importante como muerte e infarto a los 30 días (10,7% vs 11,5%; p = 0,037), especialmente en los pacientes con elevación de marcadores de daño miocárdico (9,3% vs 11,3%; RR = 0,82) y con ICP (11,8% vs 14,5%; RR = 0,77).

Actualmente, cuando la mayoría de los pacientes con SCASEST recibe pretratamiento con aspirina y un inhibidor P2Y12, el beneficio de los GP IIb/IIIa antes de la intervención coronaria es más controvertido. Así, en el estudio ACUITY-Timing46 se comparó una estrategia de triple terapia en todos los pacientes, incluyendo un inhibidor IIb/IIIa (dos tercios de los pacientes con eptifibatida y un tercio con tirofibán) antes de la ICP, frente a una estrategia de uso selectivo del GP IIb/IIIa en la sala de hemodinámica (fundamentalmente eptifibatida o abciximab), sin que se encontraran diferencias en muerte, infarto o revascularización a los 30 días (el 7,1 frente al 7,9%; p = 0,13). En el EARLY-ACS47, el uso de eptifibatida de manera sistemática y al menos 12 horas antes de la ICP, en comparación con su uso selectivo en la sala de hemodinámica en pacientes con SCASEST, tampoco se demostró beneficioso en el combinado de muerte, infarto, isquemia recurrente o complicación trombótica durante la ICP a 96 horas (el 11,2 frente al 12,3%; p = 0,08). En el ISAR-REACT-2, 2022 pacientes con SCA de alto riesgo pretratados con aspirina y 600 mg de clopidogrel fueron randomizados a abciximab o placebo durante la ICP, encontrándose una menor incidencia de muerte, IAM o revascularización a 30 días con abciximab (8,9% vs 11,9%, p=0,03).

Otro aspecto controvertido del uso de inhibidores IIbIIIa es su combinación con aspirina y uno de los nuevos inhibidores P2Y12. En el estudio TRITON29 un 55% de los pacientes recibió anti IIbIIIa, teniendo estos pacientes un riesgo superior de sangrado mayor, aunque el uso de los anti IIbIIIa no incrementó el riesgo de sangrado del grupo de prasugrel respecto a clopidogrel. La adición de anti IIbIIIa no influyó tampoco en la reducción de la incidencia de muerte, IAM o ACV con prasugrel respecto a clopidogrel48. En el PLATO, un 27% recibieron anti IIbIIa, y tampoco su adición influyó en la reducción de eventos de ticagrelor respecto a clopidogrel34.

Con todo lo anterior, los fármacos anti IIbIIIa quedan reflejados en las guías europeas de SCASEST con una indicación IB en caso de PCI compleja (elevación de troponina o trombo visible)43, mientras que en las de SCACEST la indicación es IIa en caso de trombo significativo, enlentecimiento del flujo o complicación trombótica50.

Nuevos anticoagulantes en pacientes con SCA sometidos a intervención coronaria percutánea

El tratamiento anticoagulante constituye un pilar fundamental en el manejo del SCA sobre todo cuando se realiza ICP. El avance producido en el desarrollo de estos fármacos se ha traducido en un incremento de su eficacia aunque también en algunos casos ha supuesto un detrimento de seguridad a costa de una mayor frecuencia de hemorragias. De un adecuado balance entre el riesgo y el beneficio dependerá en última instancia el uso apropiado de la anticoagulación en el SCA.

El presente apartado incluye un repaso actualizado de los nuevos anticoagulantes empleados en SCA comenzando por Bivalirudina y Fondaparinux, dos fármacos de aparición prácticamente coetánea tanto en su desarrollo científico como en su comercialización (aprobados por la EMA en los años 2008 y 2007 respectivamente). Seguidamente se mencionan los datos más relevantes sobre los nuevos inhibidores del factor Xa, Rivaroxaban y Apixaban, agentes con amplia evidencia en otras áreas de la patología cardiovascular (tratamiento del tromboembolismo pulmonar o prevención de ictus en fibrilación auricular) pero que también cuentan con evidencia reciente en el campo del SCA.

Bivalirudina

Bivalirudina es un inhibidor directo de la trombina, más estable que la heparina no fraccionada (HNF) por no unirse a proteínas plasmáticas ni ser susceptible de inactivación por agentes externos. Además tiene un cierto efecto antiagregante al inhibir la interacción entre la trombina y las plaquetas.

En el escenario del SCASEST bivalirudina tiene como principal evidencia la aportada por el ensayo clínico ACUITY (Acute Catheterization and Ungent Intervention Triage strategy). Dicho estudio demostró que la bivalirudina sola en pacientes con SCASEST que se someten a ICP es tan eficaz como un régimen combinado de heparina ó bivalirudina más un inhibidor IIb IIIa (frecuencia de eventos con bivalirudina 7.8% vs 7.3% con heparina + anti IIb IIIa, pNS) aportando además una reducción significativa del sangrado mayor (3.0% vs 5.7%, p<0.0001) que finalmente resulta en un beneficio clínico neto superior en comparación con el tratamiento combinado (10.1% vs 11.7%, p=0.014)51. Esa es la razón por la que las guías europeas para el manejo del SCASEST recomiendan el uso de bivalirudina como anticoagulante de elección en el SCASEST en que se va a realizar ICP cuando el paciente presenta alto riesgo de sangrado (mujeres, mayores de 75 años, insuficiencia renal o antecedente de hemorragia)43. La tabla III muestra un resumen de los grados de recomendación según las guías europea y americana para los distintos tratamientos anticoagulantes en el SCASEST (Ver Tabla 3).

Tabla III: Estrategia de anticoagulación en SCASEST según las guías de práctica clínica americana (ACC/AHA) y europea (ESC). En la guía europea el anticoagulante de elección es Fondaparinux, sobre todo cuando se adopta una estrategia conservadora y/o el riesgo de sangrado es elevado; Bivalirudina también se recomienda si el riesgo de sangrado es elevado y no se contempla su administración fuera del escenario invasivo. Las sociedades americanas recomiendan anticoagular con heparina prefiriendo en general enoxaparina salvo en casos en los que se prevea cirugía de revascularización coronaria decantándose entonces por la HNF.

ESTRATEGIA INVASIVA ESTRATEGIA CONSERVADORA
ESC AHA/ACC ESC AHA/ACC
HNF I-C (I-A) I-C (I-A)
ENOXAPARINA I-B I-A I-B I-A
FONDAPARINUX I-A (HNF si ICP) I-B (HNF si ICP) I-A I-B
BIVALIRUDINA I-B (riesgo sangrado) I-B NO NO

En el terreno del SCACEST, el perfil de eficacia y seguridad de la bivalirudina viene etablecido por el estudio HORIZONS-AMI que comparó bivalirudina frente a un regimen combinado de HNF y anti IIbIIIa en pacientes con SCACEST sometidos a ICP primario. En este estudio bivalirudina se mostró superior a HNF más anti IIbIIIa a través de una reducción en la frecuencia de sangrado que se tradujo en un descenso de la mortalidad total tanto a los 30 días (2.1% vs 3.1%, p=0.047) como en el seguimiento a 3 años (5.9% vs 7.7%, p=0.03)(52-53). Sobre esta evidencia se sientan las bases para recomendar bivalirudina como anticoagulante en el SCACEST tratado con ICP primario con un grado de recomendación IB, por encima de la HNF (recomendación IC) y de la enoxaparina ( recomendación IIbB)54.

A pesar de la evidencia disponible la utilización de bivalirudina en nuestro país es baja situándose en torno al 25% de todos los procedimientos de ICP según datos del último registro español de actividad de cardiología intervencionista55. Una de las principales razones que subyacen a esta supuesta infrautilización del fármaco podría ser el mayor porcentaje de trombosis intrastent observada en el estudio HORIZONS-AMI (0,8% con bivalirudina vs 0,4% con HNF más anti IIbIIIa). Este hallazgo se atribuyó a la corta vida media del fármaco (alrededor de 25 minutos), una circunstancia que podría determinar el cese precoz del efecto anticoagulante una vez que finaliza el ICP primario, cuando todavía no ha transcurrido tiempo suficiente como para que el tratamiento antiagregante ejerza un efecto antitrombótico adecuado capaz de proteger eficazmente de la trombosis intrastent. Por esta razón, últimamente se ha enfatizado en la conveniencia de administrar alguno de los nuevos antiagregantes (prasugrel o ticagrelor) cuando se indica bivalirudina como anticoagulante en el escenario del ICP primario ya que son fármacos con mayor potencia antiagregante y un mecanismo de acción más rápido. Esta idea queda reflejada en el reciente trabajo comunicado por Sousa y cols. en el que se observa como efectivamente, la administración de bivalirudina más prasugrel en el ICP primario reduce la frecuencia de trombosis intrastent aguda y subaguda en comparación con bivalirudina más clopidogrel (0% vs 4.3% res pectivamente, p=0.08)56.

Determinadas características de la población del estudio HORIZONS-AMI también pueden ayudar a entender la baja utilización de bivalirudina en nuestro medio. Por ejemplo el uso mayoritario de la vía femoral entre los sujetos participantes del estudio que podría influir sobre la diferencia observada en la frecuencia de sangrado en el sentido de magnificarla. Se trata de un argumento simple con una consideración aplicativa clara, si la utilización de la vía radial ha demostrado reducir la frecuencia de complicaciones vasculares incluyendo el sangrado, parece razonable que el uso mayoritario de la vía radial en la población del estudio HORIZONS-AMI pudiera tener un impacto sobre la frecuencia de sangrados equivalente o al menos cercano al que supone la utilización de bivalirudina o dicho de otra forma, de usarse la vía radial de forma mayoritaria sería c uestionable que bivalirudina siguiera aportando beneficio sobre la reducción de sangrado mayor.

Finalmente debe considerarse también el criterio económico pues la incorporación de bivalirudina en el arsenal terapéutico farmacológico del SCA supone de entrada un ligero incremento de precio con respecto al tratamiento previo consistente en HNF y anti IIbIIIa. Sin embargo, tras tener en cuenta la incorporación del beneficio clínico aportado por bivalirudina en el SCA, la intervención se convierte en coste-efectiva situándose en estos términos por encima del tratamiento estándar con HNF y anti IIbIIIa tal y como se pone de manifiesto en el es tudio recientemente publicado por Schwenkglenks y cols57.

Fondaparinux

El fondaparinux es un inhibidor selectivo del factor Xa que actúa de una forma indirecta a través de la activación selectiva de la antitrombina III potenciando la neutralización del factor Xa. A las dosis habituales en su uso clínico (2,5 mgrs cada 24 hs) presenta un efecto anticoagulante algo menor que el tratamiento con HNF o enoxaparina tal y como se desprende de los resultados obtenidos en estudios in Vitro58. Esta propiedad parece traducirse en una reducción del riesgo de sangrado sin menoscabo de la eficacia resultando por ello en última instancia en un aumento del beneficio clínico neto.

En SCASEST fondaparinux ha demostrado ser no inferior a enoxaparina en términos de frecuencia de muerte, infarto de miocardio o isquemia recurrente (5.8% con fondaparinux vs 5.7% con enoxaparina, pNS) observándose además una menor frecuencia de sangrado mayor (2.2% vs 4.1%, p<0.001) conducente a una reducción de la mortalidad en el seguimiento (5.8% vs 6.5%, p=0.05)59. Como contrapartida, los pacientes tratados con fondaparinux experimentaron una mayor frecuencia de trombosis del catéter (0,9% vs 0,4%), cuestión que posteriormente se ha analizado en el estudio OASIS 8 en el que se establece que dicha complicación podría e vitarse mediante la administración de un bolo adicional de HNF en el momento del ICP60.

Con la evidencia disponible, fondaparinux se sitúa como anticoagulante de primera línea en el tratamiento del SCASEST siendo recomendación IA (tratamiento anticoagulante de elección) según las guías europeas y IB según las directrices marcadas por las sociedades americanas ACC y AHA en las que todavía se sigue dando prioridad a enoxaparina ó HNF como tratamiento anticoagulante de elección en el SCASEST (recomendación IA)61 (ver Tabla 3).

Fondaparinux también se ha evaluado en el SCACEST. El estudio OASIS 6 demostró que fondaparinux aportaba un beneficio estadísticamente significativo en la frecuencia de muerte o reinfarto frente al régimen de HNF, sin embargo este beneficio sólo se observó en pacientes manejados de forma conservadora en los que no se realizó ICP primario, a diferencia de los pacientes tratados mediante ICP primario donde fondaparinux se relacionó con un exceso de complicaciones durante el procedimiento consistentes en una mayor frecuencia de trombosis del catéter62. Por este motivo, la recomendación de fondaparinux en el SCACEST queda restringida a la estrategia conservadora desaconsejándose formalmente su uso como tratamiento anticoagulante en el SCACEST con ICP primario (recomendación IIIB).

Inhibidores del factor Xa

  • Rivaroxaban. Rivaroxaban es otro inhibidor selectivo del factor Xa al igual que Fondaparinux, aunque a diferencia de éste ejerce su efecto de forma directa sobre el factor de coagulación Xa, tanto libre como unido al coágulo. Cuenta con una amplia evidencia en diversas áreas de la medicina cardiovascular como son la prevención de trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar o del ictus en la fibrilación auricular no valvular.
En el contexto del SCA, rivaroxaban surge como una nueva opción terapéutica añadida a la doble terapia antitrombótica estándar. No directamente relacionado con el escenario del ICP sino como prevención secundaria de eventos recurrentes en pacientes quienes han sufrido un SCA. Su perfil de eficacia y seguridad, ha sido analizado en dos grandes ensayos clínicos. Donde rivaroxaban a bajas dosis, en combinación con sólo ácido acetilsalicílico o con ácido acetilsalicílico y una tienopiridina (ticlopidina, clopidogrel),ha demostrado reducir el riesgo de eventos aterotrombóticos recurrentes y mortalidad.
El primero de estos estudios es el ATLAS ACS TIMI 46, en el que se observó como la administración de Rivaroxaban en pacientes que habían sufrido un SCA aportaba una reducción significativa en la frecuencia de eventos cardiovasculares aunque con exceso de sangrado en comparación con placebo63. Un aspecto interesante de este trabajo es el análisis preciso que se hace de las distintas posologías de Rivaroxaban encontrándose como a partir de la dosis de 5 miligramos dos veces al día el exceso de sangrado anula el beneficio clínico neto. El segundo estudio, el ATLAS 2 ACS TIMI 51, valoró nuevamente el perfil del fármaco con las posologías consideradas más seguras, 2,5 y 5 miligramos dos veces al día. Los resultados mostraron una reducción significativa de la mortalidad y de los eventos isquémicos (8.9% vs 10.7%) que incluía además una reducción relativa del 35% en la frecuencia de trombosis intrastent (2.3% vs 2.9%, p=0.02), y aunque todavía seguía observándose un exceso de hemorragias mayores (2.1% vs 0.6%, p<0.001) e intracraneales (0.6% vs 0.2%, p=0.009) no se encontraron diferencias en la frecuencia de muerte por hemorragia (0.3% vs 0.2%, p=0.66)64. La administración de rivaroxaban se iniciaba cuando se interrumpía la terapia anticoagulante por vía parenteral. La posología con mejor relación riesgo-beneficio fue la de 2.5 miligramos dos veces al día. Ambos estudios fueron realizados sólo con ácido acetilsalicilico y/o tienopiridinas, por lo cual su uso concomitante con los nuevos antiagregantes orales como prasugrel o ticagrelor no se recomienda.
Con fecha 21 de marzo del 2013, la Agencia Europea del Medicamento (EMA), aprueba la indicación de rivaroxaban 2,5 mg, dos veces al día para pacientes con SCA, estableciéndose como triple terapia antitrombótica a largo plazo en pacientes con bajo riesgo de sangrado. Sin embargo, la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) aún evalúa la indicación en este contexto 65. Su incorporación en las guías de práctica clínica se prevee para un futuro cercano no solo como prevención secundaria tras un SCA sino también como medida encaminada a reducir el riesgo de trombosis intrastent.
  • Apixaban. Apixaban es un nuevo anticoagulante oral que también actúa mediante la inhibición directa del factor Xa. El estudio APRAISE evaluó la adición de distintas posologías de apixaban al tratamiento antiagregante convencional en pacientes con SCA observándose globalmente una tendencia hacia menor frecuencia de eventos isquémicos en el grupo de apixaban con la contrapartida del exceso en la frecuencia de sangrados66. Con la información preliminar del APRAISE se puso en marcha el APRAISE 2, diseñado para demostrar superioridad de apixaban frente a placebo. El ensayo fue interrumpido precozmente debido a un aumento de eventos de sangrado mayor con apixaban incluyendo el sangrado intracraneal y el mortal (1.3% con apixaban vs 0.5% con placebo, p=0.001) sin observarse por otro lado una clara reducción de los eventos isquémicos recurrentes (7.5% con apixaban vs 7.9% con placebo, p=0.51)67.
Estos resultados inicialmente desfavorables para apixaban en SCA impedirán muy probablemente su aprobación con la indicación de prevención secundaria tras un SCA. Sin embargo, debe reconocerse que podrían estar influenciados por una inapropiada definición de la posología del fármaco para esta indicación ya que mientras que la dosis de rivaroxaban en prevención secundaria tras un SCA equivale a la cuarta parte de la utilizada para prevención de ictus en fibrilación auricular, la posología de apixaban es exactamente la misma para las dos indicaciones (5 miligramos cada 12 horas) siendo por ello esperable y lógica una mayor frecuencia de sangrados en la indicación de SCA pues a un mismo nivel de anticoagulación se le añade además el tratamiento antiagregante. A pesar de ello, el hecho de no ver compensado el exceso de sangrado por una mayor reducción de los eventos isquémicos invita a suponer la existencia de ciertas diferencias ya sea en el efecto anticoagulante de apixaban en comparación con otros inhibidores del factor Xa o en el perfil de riesgo de los pacientes con SCA frente a otros escenarios de la enfermedad cardiovascular.

Referencias

1 Falk E. Coronary thrombosis: pathogenesis and clinical manifestations. Am J Cardiol 1991 Sep 3; 68 (7): B28-35.

2 Wright RS, Anderson JL, Adams CD, et al. 2011 ACCF/AHA focused update of the guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011; 123: 2022-603.

3 Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, et al. 2011 ACCF/ AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. J Am Coll Cardiol 2011; 58: e44-1224.

4 Van de Werf F, Bax J, Betriu A, et al., ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008; 29: 2909-455.

5 Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al. 2011 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial nfarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011; 123: e426-579.

6 Colman RW, Clowes AW, George JN, Goldhaber SZ, Marder VJ. Overview of hemostasis. En: Colman RW, Marder VJ, Clowes AW, Goldhaber SZ, Marder VJ, editores. Hemostasis and thrombosis. 4.a ed. Philadelphia (PA): Lippincott Williams & Wilkins; 2001. p. 3-16.

7 Weiss HJ, Aledort LM. Impaired platelet-connective-tissue reaction in man after aspirin ingestion. Lancet 1967; 290: 495-7.

8 Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001; 345: 1809-17.

9 Roth GJ, Majerus PW. The mechanism of the effect of aspirin on human platelets: I. Acetylation of a particulate protein. J Clin Invest 1975; 56: 624-32.

10 ISIS-2 Trial Investigators. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1988; 2: 349-60

11 Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients [published erratum appears in BMJ 2002 Jan 19; 324 (7330): 141]. BMJ 2002 Jan 12; 324(7329): 71-86.

12 CURRENT-OASIS 7 Investigators. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2010; 363: 930-42.

13 Vachhani R, Bouhaidar D, Zfass A, et al. Critical appraisal of a fixed combination of esomeprazole and low dose aspirin in risk reduction. Ther Clin Risk Manag 2010; 6: 287-92.

14 Schomig A, Neumann FJ, Kastrati A, et al. A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents. N Engl J Med 1996; 334: 1084-9.

15 Bertrand ME, Legrand V, Boland J, et al. Randomized multicenter comparison of conventional anticoagulation versus antiplatelet therapy in unplanned and elective coronary stenting. The full anticoagulation versus aspirin and ticlopidine (fantastic) study. Circulation 1998; 98 (16): 1597-603.

16 Leon MB, Baim DS, Popma JJ, et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary- artery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. N Engl J Med 1998; 339: 1665-71

17 Urban P, Macaya C, Rupprecht HJ, et al. Randomized evaluation of anticoagulation versus antiplatelet therapy after coronary stent implantation in high-risk patients: the multicenter aspirin and ticlopidine trial after intracoronary stenting (MATTIS). Circulation 1998; 98: 2126-32.

18 Steinhubl SR, Tan WA, Foody JM, et al. Incidence and clinical course of thrombotic thrombocytopenic purpura due to ticlopidine following coronary stenting. EPISTENT Investigators. Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitorfor Stenting. JAMA 1999; 281: 806-10.

19 Cosmi B, Rubboli A, Castelvetri C, et al. Ticlopidine versus oral anticoagulation for coronary stenting. Cochrane Database Syst Rev 2001; (4): CD002133.

20 Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary síndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345:494–502.

21 Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358:527–533.

22 Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT IIII, Fry ET, DeLago A,Wilmer C, Topol EJ. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:2411–2420.

23 Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, Xie JX, Pan HC, Peto R, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366:1607–1621.

24 Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, Lopez-Sendon JL, Montalescot G, Theroux P, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005; 352:1179–1189.

25 Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, Lopez-Sendon JL, Montalescot G, Theroux P, et al. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics: the PCI-CLARITY study. JAMA 2005; 294: 1224–1232.

26 Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, Jolly SS, Joyner CD, Granger CB, et al. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial. Lancet 2010; 376:1233–1243.

27 Angiolillo DJ, Ferreiro JL. Platelet adenosine diphosphate P2Y12 receptor antagonism: benefits and limitations of current treatment strategies and future directions. Rev Esp Cardiol 2010; 63: 60-76.

28 Brandt JT, Payne CD,Wiviott SD,Weerakkody G, Farid NA, Small DS, et al. A comparison of prasugrel and clopidogrel loading doses on platelet function: magnitude of platelet inhibition is related to active metabolite formation. Am Heart J 2007; 153:66e9-16.

29 Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007; 357:2001–2015.

30 Kaul S, Shah PK, Diamond GA. Abstract 4014: timing of benefit with prasugrel in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: reanalysis of TRITON-TIMI 38 results. Circulation 2008; 118 (Suppl):S818–S819.

31 Wiviott SD, Braunwald E, Angiolillo DJ, et al. Greater clinical benefit of more intensive oral antiplatelet therapy with prasugrel in patients with diabetes mellitus in the trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38. Circulation 2008; 118: 1626-36.

32 Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, et al. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2009; 373: 723-31.

33 Storey RF, Husted S, Harrington RA, Heptinstall S, Wilcox RG, Peters G, et al. Inhibition of platelet aggregation by AZD6140, a reversible oral P2Y12 receptor antagonist, compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2007; 50:1852–1856.

34 Wallentin L, Becker RC, Budai A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57.

35 Mahaffey KW, Wojdyla DM, Carroll K, et al. Ticagrelor compared with clopidogrel by geographic region in the platelet inhibition and patient outcomes (PLATO) trial. Circulation 2011; 124: 544-54.

36 Held C, Asenblad N, Bassand JP, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary síndromes undergoing coronary artery bypass surgery: results from the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)trial. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 672-84.

37 James S, Budaj A, Aylward P, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in acute coronary syndromes in relation to renal function: results from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial. Circulation 2010; 122: 1056-67.

38 James SK, Storey RF, Khurmi N, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary síndromes with prior history of stroke or transient ischemic attack. Circulation 2012; 125: 2914-21.

39 Cannon CP, Harrington RA, James S, et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet 2010; 375: 283-93.

40 James SK, Roe MT, Cannon CP, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary síndromes intended for non-invasive management: substudy from prospective randomised PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. BMJ 2011 Jun 17; 342: d3527.

41 James S, Angiolillo DJ, Cornel JH, et al. Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with acute coronary síndromes and diabetes: a substudy from the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J 2010;31: 3006-16.

42 Steg PG, James S, Harrington RA, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with ST-elevation acute coronary syndromes intended for reperfusion with primary percutaneous coronary intervention: a Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial subgroup analysis. Circulation 2010; 122: 2131-

43 Hamm CW, Bassand JP, Agewall S et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2011; 32: 2999–3054.

44 Topol EJ, Byzova TV, Plow EF. Platelet GPIIb-IIIa blockers. Lancet. 1999;353:227-31.

45 Roffi M, Chew DP, Mukherjee D, Bhatt DL, White JA, Moliterno DJ, et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition in acute coronary syndromes. Gradient of benefit related to the revascularization strategy. Eur Heart J. 2002;23:1441-8.

46 Stone GW, Bertrand ME, Moses JW, Ohman EM, Lincoff AM, Ware JH, et al. Routine upstream initiation vs deferred selective use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes. The ACUITY Timing trial. JAMA. 2007;297:591-602.

47 Giugliano R, White J, Bode C, Armstrong P, Montalescot G, Lewis B, et al. Early versus delayed, provisional eptifibatide in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;360:2176-90.

48 Kastrati A, Mehilli J, Neumann F-J, Dotzer F, ten Berg J, Bollwein H, Graf I, Ibrahim M, Pache J, Seyfarth M, Schuhlen H, Dirschinger J, Berger PB, Schomig A, for the Intracoronary Stenting, Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for Coronary Treatment 2 Trial I. Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment: the ISAR-REACT 2 Randomized Trial. JAMA 2006;295:1531–1538.

49 O’Donoghue M, Antman EM, Braunwald E, Murphy SA, Steg PG, Finkelstein A, Penny WF, Fridrich V, McCabe CH, Sabatine MS, Wiviott SD. The efficacy and safety of prasugrel with and without a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous intervention: a TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction 38) analysis. J Am Coll Cardiol 2009;54:678–685.

50 Steg PG, James SK, Atar D et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012; 33: 2569–2619.

51 Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, et al. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006;355:2203–2216.

52 Stone GW, Witzenbichler B, Guagliumi G,et al. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2008;358:2218–2230.

53 Stone GW, Witzenbichler B, Guagliumi G, et al. Heparin plus a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor versus bivalirudin monotherapy and paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in acute myocardial infarction (HORIZONS-AMI): final 3-year results from a multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2011 Jun 25;377(9784):2193-204.

54 Steg PG, James SK, Atar D, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J. 2012 Oct;33(20):2569-619.

55 Diaz FJ, de la Torre JM, Sabaté M, et al. Registro Español de Hemodinámica y Cardiología Intervencionista. XXI Informe Oficial de la Sección de Hemodinámica y Cardiología Intervencionista de la Sociedad Española de Cardiología (1990-2011)Rev Esp Cardiol.2012; 65 :1106-16 - Vol. 65 Núm.12.

56 Rangel Sousa D, Parejo Matos J, Cabeza Letrán L, et al. Estudio comparativo entre bivalirudina más clopidogrel y bivalirudina más prasugrel en pacientes con intervencionismo coronario percutáneo primario mediante “matched proopensity score”. Rev Esp Cardiol. 2012;65 Supl 3:48.

57 Schwenkglenks M, Toward TJ, Plent S, et al. Cost-effectiveness of bivalirudin versus heparin plus glycoprotein IIb/IIIa inhibitor in the treatment of acute ST-segment elevation myocardial infarction. Heart. 2012 Apr;98(7):544-51.

58 Ben-Had-Khalifa S, Hezard N, almawi WY, et al. Differential coagulation inhibitory effect of fondaparinux, enoxaparin and unfractioned heparin in cell models of thrombin generation. 2011 Jul;22(5): 69-73.

59 Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, Budaj A, Peters RJ, Bassand JP, Wallentin L, Joyner C, Fox KA. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006;354:1464–1476.

60 Steg PG, Jolly SS, Mehta SR, et al. Low-dose vs standard-dose unfractionated heparin for percutaneous coronary intervention in acute coronary syndromes treated with fondaparinux: the FUTURA/OASIS-8 randomized trial. JAMA 2010;304: 1339–1349.

61 Jneid H, Anderson JL, Wright R. S, et al. 2012 ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2007 Guideline and Replacing the 2011 Focused Update): A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2012;126:875-910.

62 Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, et al. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial. JAMA 2006;295:1519–1530.

63 Mega JL, Braunwald E, Mohanavelu S, et al. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet. 2009 Jul 4;374(9683):29-38.

64 Mega J.L, Braunwald E, Wiviott S.D, et al. Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2012 January 5; 366:9-19.

65 Krantz MJ, Kaul S. ATLAS ACS-TIMI 51 and Missing Data. J Am Coll Cardiol. 2013 Jun 6. doi:pii: S0735-1097(13)02164-5. 10.1016/j.jacc.2013.05.024. [Epub ahead of print]

66 Alexander JH, Becker RC, Bhatt DL, et al. Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) trial. Circulation. 2009 Jun 9;119(22):2877-85.

67 Alexander JH, Lopes RD, James S, et al. Apixaban with Antiplatelet Therapy after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2011; 365:699-708.

68 Byrne RA, Schulz S, Mehilli J, Iijima R, Massberg S, Neumann FJ, ten Berg JM, Schömig A, Kastrati A; Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Safety And EFficacy of Six Months Dual Antiplatelet Therapy After Drug-Eluting Stenting (ISAR-SAFE) Investigators. Am Heart J. 2009 Apr;157(4):620-4.e2.

69 Mauri L, Kereiakes DJ, Normand SL, Wiviott SD, Cohen DJ, Holmes DR, Bangalore S, Cutlip DE, Pencina M, Massaro JM. Rationale and design of the dual antiplatelet therapy study, a prospective, multicenter, randomized, double-blind trial to assess the effectiveness and safety of 12 versus 30 months of dual antiplatelet therapy in subjects undergoing percutaneous coronary intervention with either drug-eluting stent or bare metal stent placement for the treatment of coronary artery lesions. Am Heart J. 2010 Dec;160(6):1035-41

70 Brilakis ES, Patel VG, Banerjee S. Medical management after coronary stent implantation: a review. JAMA. 2013 Jul 10;310(2):189-98.

Herramientas personales
Espacios de nombres

Variantes
Acciones
Navegación
Herramientas
Sociedad Española de Cardiología Astrazeneca