Manejo de los antitrombóticos en poblaciones especiales

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Autor de capítulo
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Dr. Francisco Marín
Servicio de Cardiología. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
Murcia


NOTA: El presente capítulo se ha basado fundamentalmente en las Guías Europeas del Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (versión 2011)1 y con elevación del segmento ST (versión 2012) [2]. Así como en el capítulo Fibrinolytic, antithrombotic, and antiplatelet drugs in acute coronary syndrome, de Sinnaeve PR, Van de Wer FJ. The ESC Textbook of Intensive and Acute Cardiac Care. Oxford University Press 20113.

En la arteriosclerosis se ha demostrado una activación de las plaquetas y un estado protrombótico, los cuales contribuyen a la progresión de la enfermedad e incrementan el riesgo de desarrollo de un síndrome coronario agudo (SCA)1-4. En la fisiología del SCA, es fundamental la formación de un trombo, que interfiere en el flujo sanguíneo coronario tras la ruptura o erosión de una placa arteriosclerótica. Los fármacos antitrombóticos han mostrado una mejoría en el pronóstico. La medicación antitrombótica puede actuar por tres mecanismos fundamentales:

  • Inhibiendo el funcionalismo plaquetario (agentes antiagregantes plaquetarios).
  • Inhibiendo la formación de fibrina (agentes anticoagulantes).
  • Acelerando la lisis del trombo ya formado (medicación trombolítica).

No se debe olvidar que todo tratamiento antitrombótico condiciona un riesgo hemorrágico asociado, que conlleva un incremento de la morbimortalidad5. En los últimos años se ha reconocido la mejoría del pronóstico con la indicación de intervencionismo coronario a un mayor número de pacientes1,2. Sin embargo, muchos de ellos presentan gran comorbilidad, lo que incrementa el riesgo de hemorragia. Por todo ello, se debe indicar el mejor tratamiento antitrombótico para cada paciente y situación. Se muestran a continuación una serie de factores que podrían influir en la elección del fármaco antitrombótico.

Contenido

Pacientes ancianos

Los pacientes ancianos, que arbitrariamente podrían ser considerados aquellos mayores de 75 años, representan un porcentaje importante en las diferentes series, llegando por lo general a más del 30%. Desafortunadamente, suelen estar infrarrepresentados en los ensayos clínicos, por lo que los resultados obtenidos en la práctica clínica diaria no siempre son los esperados6. Los pacientes ancianos muestran una alta prevalencia de comorbilidades, en particular daño hepático, insuficiencia renal, anemia o bajo peso, lo que condiciona una gran fragilidad. La edad se asocia a un mayor riesgo y a un peor pronóstico. Además se asocia a un incremento del riesgo de sangrado con el uso de los diferentes fármacos antitrombóticos, y de una forma claramente relacionada con el deterioro de la función renal que hace que muchas veces los fármacos estén sobredosificados.

No existen muchas publicaciones donde se analicen los fármacos específicamente en población anciana. Entre ellas, hemos de destacar, como prasugrel 5 mg al día conseguía una mayor inhibición plaquetaria que clopidogrel 150 mg al día7. El ensayo TRILOGY, sin embargo, no ha demostrado una reducción de eventos trombóticos en pacientes en los que inicialmente se planteó un tratamiento no invasivo. Sin embargo, en este estudio, usó dosis menores de prasugrel en los de edad avanzada o bajo peso, la tasa de sangrado severo e intracraneal no difirió al compararlo con clopidogrel8. Tampoco se encontraron diferencias relativas a la edad en el ensayo PLATO, al comparar ticagrelor con clopidogrel, ni en eficacia ni en el objetivo de seguridad9. Mientras que en otro ensayo no se demostró beneficio clínico con el uso del Abciximab, un inhibidor de la glicoproteína IIbIIIa, al contrario que en población más joven10.

Por otra parte, un subestudio del ensayo ACUITY, mostró como la bivalirudina se asoció con una reducción de la tasa de sangrado mayor y menor, independientemente de la edad de los pacientes11.

Sin embargo, la mayoría de los estudios, o bien no muestran un análisis específico en pacientes ancianos, o bien, no tienen potencia suficiente para demostrar un posible efecto beneficioso en esta población.

Diabetes mellitus

Más del 20% de los pacientes con un SCA padece diabetes mellitus. Los pacientes diabéticos suelen ser mayores, con mayor frecuencia mujeres y muestran mayor comorbilidad, como peor función renal, factores todos ellos que se asocian todos ellos a un peor pronóstico. Además, La diabetes es un predictor independiente de mortalidad12 y de reestenosis y trombosis del stent13. Dado que la diabetes condiciona un mayor riesgo, se recomienda una terapia farmacológica más agresiva, así como un manejo usualmente invasivo1. Sin embargo, diferentes registros han mostrado que los pacientes diabéticos son tratados de una forma menos adecuada que los no diabéticos, siendo revascularizados y recibiendo la medicación antirombótica recomendada con menor frecuencia. Los datos en la literatura sobre el beneficio del control metabólico estricto durante el episodio agudo14, aunque si se ha observado una reducción en la hiperreactividad plaquetaria15.

Aunque no hay recomendación de que el régimen de fármacos antitrombótico sea diferente en diabéticos, sin embargo, los resultados de los algunos ensayos sugieren que el efecto de alguno de los fármacos es diferente en la población diabética. El estudio OPTIMUS evaluó el efecto del incremento de dosis con clopidogrel (150 mg) versus la dosis estándar en pacientes diabéticos16. Demostró una mayor inhibición plaquetaria con 150 mg. Sin embargo, en el ensayo CURRENT/OASIS-7, el incremento de dosis del clopidogrel no mostró una reducción de eventos trombóticos con respecto a la dosis estándar17.

Por otra parte, el ensayo TRITON, comprando prasugrel con clopidogrel, mostró un mayor beneficio en la reducción del objetivo primario en diabéticos (12,2 vs 17%; HR 0,70, p<0.001) que en población no diabética (9,2 vs 10,6%, HR 0,86, p= 0,02). El beneficio se observó tanto en los pacientes diabéticos con terapia con insulina (HR 0,63, p= 0.009), como sin ella (HR 0,74, p= 0.009)18. De forma importante, no se encontró una mayor incidencia de sangrado (2,6 versus 2,5%) entre prasugrel y clopidogrel en pacientes diabéticos. Adicionalmente, se redujo de forma muy marcada la incidencia de trombosis del stent, tanto en los pacientes diabéticos globalmente (2,0 vs 3,6%, HR 0,52, p= 0.007), como en los tratados con insulina (1,8 vs 5,7%, HR 0,31, p= 0.008).

En un subestudio del ensayo clínico PLATO, ticagrelor mostró una reducción en el objetivo primario en los pacientes con elevación de la hemoglobina glicosilada al compararlo con clopidogrel (8,5 vs 11,4%, HR 0,75 p= 0.004)19. En la población global de diabéticos se observó una tendencia a mostrar una reducción en el evento primario al comprarar ticagrelor con clopidogrel (HR 0.88), sin mostrar diferencias con respecto a la población no diabética. Además se encontró una reducción en el objetivo primario en aquellos que tenían una elevación en la hemoglobina glicosilada con ticagrelor vs clopidogrel.

Un meta-análisis sobre 6 ensayos clínicos han evaluado el beneficio del uso de los inhibidores de la glicoproteína IIbIIIa en el SCA, objetivando una reducción de la mortalidad a los 30 días del 22% en pacientes diabéticos (4,6% vs 6,2%; p= 0.007), mientras que no se observaron diferencias en la supervivencia en los no diabéticos20. Sin embargo, existen dudas sobre su vigencia actual, dado que actualmente se recomienda el uso de regímenes más potentes con fármacos antiplaquetarios orales. De hecho, un ensayo más reciente, ISAR-SWEET, no mostró reducción de la mortalidad al año al comparar abciximab vs placebo en diabéticos, tras el tratamiento con dosis de carga de 600 mg de clopigogrel al menos 2 horas antes del cateterismo cardiaco21. Mientras, el ensayo ISAR-REACT 2 mostró una reducción de eventos adversos con abciximab vs placebo en pacientes con SCA de alto riesgo en pacientes pretratados con dosis de 600 mg de carga de clopidogrel22. Sin embargo, solo en aquellos con elevación de troponinas, incluyendo los pacientes diabéticos. Por todo ello, el uso de inhibidores de la Gp no parece indicado de forma rutinaria antes de la coronariografía en diabéticos desde el uso de antiplaquetarios orales a mayores dosis o más potentes, sino sólo en los pacientes de alto riesgo1,23.

Deterioro de la función renal

El deterioro de la función renal es muy prevalente entre los pacientes con un SCA. Se estima que más del 30% de los pacientes presentan insuficiencia renal. A pesar que este tipo de pacientes está infrarrepresentado en los ensayos, deberíamos seguir las recomendaciones de las guías de práctica clínica. Se debe prestar especial atención al mayor riesgo de sangrado, relacionado en muchas ocasiones con la sobredosificación, fundamentalmente en relación a los anticoagulantes y los inhibidores de la glicoproteína IIbIIIa. En muchos fármacos deberemos ajustar las dosis, o incluso en ocasiones están contraindicados, como se representa en la Tabla 1.

Tabla 1. Recomendaciones de uso de los fármacos antitrombóticos en la insuficiencia renal

Tomado de las guías europeas sobre SCA sin elevación del segmento ST1.

Fármaco Recomendación
Clopidogrel No hay datos en pacientes con insuficiencia renal
Prasugrel No necesita ajuste de dosis, incluso en los pacientes con insuficiencia renal avanzada
Ticagrelor No necesita ajuste de dosis. No hay datos en pacientes en diálisis.
Enoxaparina Reducir dosis a 1mg/kg una vez al día en caso de insuficiencia renal avanzada (aclaramiento <30ml/min). Considerar monitorizar la actividad anti-Xa
Fondaparinux Contraindicado en insuficiencia renal avanzada (aclaramiento <20 ml/min). Es el fármaco de elección en insuficiencia renal moderada (30-60 ml/min)
Bivalirudina En insuficiencia renal moderada (30-60 ml/min) se debería pautar una perfusión de 1,75 mg/kg/h. Si el aclaramiento es <30 ml/min, reducir la infusión a 1 mg/kg/h. No es necesario reducir el bolo. Si el paciente está en hemodiálisis se deberá reducir a 0,35 mg/kg/h
Abciximab No hay recomendaciones específicas. Se deberá valorar el riesgo hemorrágico cuidadosamente
Eptifibatide Se deberá reducir la infusión a 1 mcg/kg/min si el aclaramiento es <50 ml/min. Se contraindica su uso si el aclaramiento es < 30 ml/min
Tirofiban Se requiere reducir el bolo y la perfusión un 50% si el aclaramiento es < 30 ml/min

iv: intravenosa; mg: miligramos; mcg: microgramos; kg: kilogramo; min: minuto; h: hora; ml:mililitro

Efectivamente la elección del mejor fármaco a la dosis idónea, podría llevar consigo una reducción del elevado riesgo hemorrágico observado24. Así en la insuficiencia renal severa se podría recomendar el uso de la heparina no fraccionada, ya que ofrece ciertas ventajas teóricas, puede ser fácilmente monitorizada gracias al aPTT y su efecto puede ser rápidamente neutralizado en caso de sangrado. Fondaparinux tiene un perfil de seguridad en pacientes con insuficiencia renal mayor que enoxaparina, como se mostró en el ensayo OASIS 525. Mientras que bivalirudina en monoterapia, redujo el riesgo de sangrado mayor en pacientes con SCA y deterioro de la función renal de alto riesgo26. Clopidogrel demostró el beneficio de la doble antiagregación tras un SCA27. Por otra parte, ticagrelor mostró en este tipo de pacientes una reducción de eventos sin incremento significativo del riesgo hemorrágico28.

Fibrilación auricular

Figura 1. Recomendaciones sobre el uso de fármacos antitrombóticos en los pacientes con fibrilación auricular sometidos a intervencionismo coronario (Ruiz-Nodar JM et al. Rev Esp Cardiol 2013; 66: 12-18).

Aproximadamente un 10% de los pacientes que sufren un SCA tienen indicación de tratamiento anticoagulante a largo plazo, fundamentalmente por fibrilación auricular con alto riesgo embólico. Esta población tiene un alto riesgo trombótico y hemorrágico29. Aunque no hay estudios aleatorizados, diferentes estudios observacionales han demostrado consistentemente el beneficio del uso del tratamiento anticoagulante en estos pacientes, incluso con una reducción de la mortalidad. Si bien la triple terapia, con doble antiagregación más anticoagulación oral se asocia a un incremento del riesgo hemorrágico, se han publicado dos documentos de consenso que recomiendan acortar el máximo tiempo posible la triple terapia, reduciendo el tiempo con doble antiagregación30,31. Además dichos consensos dan diferentes recomendaciones para reducir el riesgo hemorrágico. Entre ellas se debe destacar utilizar el acceso radial en la coronariografía, evitar el uso de inhibidores de la glicoproteína IIbIIIa, evitar el uso de stent recubierto o establecer el objetivo del INR en el rango bajo. En este sentido un reciente artículo revisa las mejores opciones terapéuticas en este tipo de pacientes, que se muestran en resumen en la Figura 132.

Sangrado mayor

El sangrado es una complicación extremadamente importante en los pacientes con SCA, que se asocia a un incremento de la mortalidad33. Un problema muy importante ha sido la falta de una definición universal de sangrado, con la dificultad a la hora de poder comparar la incidencia de sangrado entre los diferentes estudios. Los predictores de sangrado más consistentes son la edad, el sexo femenino, los antecedentes de sangrado, la hemoglobina basal, la diabetes, la insuficiencia renal y el uso concomitante de varios fármacos antitrombóticos34. Diferentes medidas han demostrado su eficacia en la reducción de la incidencia de sangrado, como la elección de fármacos con mejor perfil de seguridad, la idoneidad de la dosis, la reducción de la duración del tratamiento, el uso adecuado de cada fármaco antitrombótico y el acceso radial en el cateterismo35. Dado que casi la mitad del sangrado espontáneo es de origen gastrointestinal, se recomienda el uso de inhibidores de la bomba de protones en todos los pacientes con SCA. Muchos tipos de sangrado no precisan modificación del tratamiento antitrombótico, como los sangrados menores o los que se pueden controlar con medidas locales. Por el contrario, otros sí que precisan su discontinuación o incluso la reversión del efecto del fármaco1. La protamina puede revertir el efecto de la heparina no fraccionada, y en menor medida el de las heparinas de bajo peso molecular. Bivalirudina, al tener una media muy corta, no suele ser necesario revertir su efecto, mientras que en el caso de fondaparinux se puede hacer mediante factor VIIa. No hay antídotos para los fármacos antiplaquetarios, y la infusión de concentrados de plaquetas es la mejor opción. Ticagrelor, entre los antiplaquetarios orales, y tirofiban y eptifibatide, entre los antiplaquetarios intravenosos, son los fármacos que muestran un mejor perfil en el caso de alto riesgo hemorrágico, dado su menor vida media. Los fármacos antitrombóticos no deberían reintroducirse hasta pasadas al menos 24 horas del control de una hemorragia mayor o amenazante para la vida1. Se ha demostrado que la transfusión en caso de sangrado puede llevar efectos deletéreos. De ahí que se recomiende ser restrictivo a la hora de indicar una transfusión. Así, de forma general, deberemos mantener una actitud conservadora en aquellos pacientes con valores de hemoglobina superiores a 7 g/dL y estabilidad hemodinámica, con un valor de hemoglobina objetivo de 9-10 g/dL1. No se aplican estas restricciones a los pacientes inestables desde el punto de vista hemodinámico36.

Trombocitopenia inducida

Se define como trombocitopenia inducida al descenso del recuento plaquetario por debajo de 100.000/microL o a una caída >50% sobre las cifras basales1. Se considera severa cuando el recuento baja de 20.000/microL. Dos tipos de fármacos son los causantes con mayor frecuencia, la heparina y los inhibidores de la glicoproteína IIbIIIa. Aparece hasta en el 15% de los pacientes tratados con heparina no fraccionada, mientras que es excepcional en las de bajo peso molecular. La unión de la heparina no fraccionada al factor 4 plaquetario puede desencadenar trombocitopenia inducida, una complicación de gran morbimortalidad por su alto riesgo trombótico y hemorrágico3. El inicio de este cuadro suele acaecer en los días 5-14 del inicio del tratamiento, y si no se lleva a cabo una retirada temprana de la heparina y anticoagulación con otros fármacos (inhibidores directos de la trombina), aparecen episodios trombóticos en 30-50% de pacientes. No se deben administrar concentrados de plaquetas por el riesgo de desencadenar una trombosis. Se han desarrollado diferentes técnicas antigénicas y funcionales para detectar la presencia de anticuerpos responsables de la trombocitopenia asociada a la heparina37. En la Tabla 2 se recomiendan las medidas a realizar ante la aparición de trombocitopenia.

Tabla 2. Recomendaciones ante la aparición de trombocitopenia

Tomado de las guías europeas de SCA con elevación del segmento ST2.

Recomendaciones Clase Nivel
Interrupción inmediata del inhibidor de la Gp y/o heparina (HNF o HBPM) en el caso de trombocitopenia significativa (<100.000/mcL o caída >50% en el recuento plaquetario) durante el tratamiento I C
Se recomienda transfusión de concentrados de plaquetas (con o sin suplemento de fibrinógeno con plasma fresco o crioconcentrados) en el caso de sangrado y trombocitopenia severa (<10.000/mcL) inducida por inhibidores de la Gp I C
Se indica la interrupción de heparina (HNF o HBPM) en el caso de que se documente o sospeche trombocitopenia inducida por heparina. Debería ser reemplazada por un inhibidor directo de la trombina en el caso de complicaciones trombóticas I C
Se recomienda el uso de anticoagulantes con bajo o mínimo riesgo de trombocitopenia inducida por heparina (fondaparinux o bivalirudina) o la administración breve de heparina (HNF o HBPM) para evitar la aparición de esta complicación I C

HNF: heparina no fraccionada; HBPM: heparina de bajo peso molecular, Gp: inhibidor de la glicoproteína IIbIIIa; mcL: microlitro

La trombocitopenia inducida por los inhibidores de la glicoproteína IIbIIIa ocurre entre el 0,5 y el 5,6% de los pacientes. Suele cursar de forma asintomática. Si el recuento baja de 10.000/microL se recomienda la suspensión del fármaco, así como de otros potencialmente relacionados, como las heparinas. Las transfusiones de plaquetas o de plasma fresco congelado, o incluso concentrados de fibrinógeno, son las posibles opciones terapéuticas1.

Conclusiones

Disponemos de diversos fármacos antitrombóticos, y debemos conocer sus características, sus ventajas e inconvenientes para tratar a cada paciente con la mejor opción. La incidencia de sangrado se está reduciendo, a pesar del uso de fármacos antitrombóticos más potentes, lo que indica el mayor cuidado que se está haciendo para prevenir esta complicación. Hemos de destacar que muchos de los pacientes que vemos en la práctica clínico apenas fueron incluidos en los grandes ensayos clínicos de los nuevos fármacos antitrombóticos. Por todo ello, el sentido común es fundamental en el tratamiento de los pacientes con importantes comorbolidades.

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