Nuevos antiplaquetarios orales

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Dr. Antonio Tello Montoliu


Contenido

Introducción

La doble terapia consistente en la asociación de aspirina a clopidogrel, inhibidor del P2Y12 , ha sido el pilar básico del tratamiento antiagregante del síndrome coronario agudo (SCA) particularmente cuando un intervencionismo coronario percutáneo (ICP) con implante de stent coronario en los últimos años [1, 2]. Sin embargo, la ocurrencia de nuevos eventos trombóticos pese al correcto tratamiento y cumplimiento de este régimen terapéutico, ha promovido la búsqueda de nuevas opciones en la inhibición del receptor P2Y12, principalmente, así como la búsqueda de nuevas posibles alternativas a esta diana terapéutica [3, 4]. Fruto de esta exploración ha sido el reciente desarrollo y puesta en el mercado de dos nuevos agentes inhibidores del receptor P2Y12, prasugrel y ticagrelor [5, 6]. De hecho, las actuales guías de manejo del SCA en cualquiera de sus entidades ya definen el uso de estos dos nuevos agentes como primera opción, relegando al clopidogrel a alternativa a estos dos nuevos agentes cuando no sea posible su uso [7, 8, 9, 10]. Sin embargo, esta nueva indicación no ha sido trasladada a la práctica clínica de una manera inmediata. El objetivo del presente capítulo es la estructuración de las características de estos nuevos antiplaquetarios desde un punto de vista práctico como ayuda a la introducción en la práctica clínica diaria, centrado principalmente en estos ya disponibles para su uso cotidiano.

Prasugrel

Mecanismo de acción

Figura 1

Prasugrel es una tienopiridina de tercera generación, y como todas ellas, presenta una inhibición selectiva e irreversible del receptor P2Y12 [11]. Al igual que los otros miembros de la familia (ticlopidina y clopidogrel), se administra oral en forma de pro-fármaco por lo cual requiere de transformación hepática por el citocromo P450 para la obtención de su metabolito activo (R-138727), el cual se une de manera irreversible y específica al recetor P2Y12 ejerciendo su efecto inhibitorio [12] (Figura 1).

Figura 1. Opciones terapéuticas en el bloqueo del receptor P2Y12. En la figura se observan las diferencias entre los pro-fármacos (tienopiridinas), los cuales requieren de metabolismo previo para obtener el metabolito activo. Es este metabolito activo quien ejerce la función de bloqueo del receptor. Los fármacos de acción directa ejercen su función sin necesidad de metabolismo como diferencia a los anteriores. Nótese que en la figura se detalla el cangrelor que es de administración parenteral y el cilostazol que es de administración oral pero no está aprobado su uso en síndrome coronario agudo en Europa. Las flechas sólidas indicant activación, las flechas discontinuas indicant inhibición.

AC: adenilciclasa; ADP: difosfato de adenosina; ATP : trifosfato de adenosina; cAMP: monifosfato de adenosine cíclico; PDE-III: Fosfodiesterasa III; PGE1: prostaglandina E1; PKA: protein quinasas; VASP-P :Fosfoproteína estimulada por vasodilatación fosforilada.

Con permiso de Angiolillo & Ueno. JACC Cardiovasc Interv 2011; 4: 411–14.

Sin embargo, comparado con clopidogrel, prasugrel presenta una transformación mucho más efectiva y rápida en su metabolito activo. Esta incluye una hidrólisis inicial en la carboxiesterasas del intestino, realizando posteriormente un solo paso hepático por el sistema citocromo P450, el cual requiere únicamente las isoformas CYP3A, CYP2B6, CYP2C9 y CYP2C19 [12, 13]. Esta es la principal diferencia con respecto a su antecesor clopidogrel, el cual requería de dos pasos incluyendo un número mayor de isoformas enzimáticas. Este perfil farmacocinético más favorable del prasugrel, se ha traducido en un mejor perfil farmacodinámico, presentando una mayor potencia de acción, con un inicio de ésta más rápido y presentando una menor variabilidad de su respuesta plaquetaria [11, 14]. Teniendo en cuenta que se ha descrito que los metabolitos tanto del clopidogrel como del prasugrel son equipotentes, esta más favorable generación de metabolito activo en el caso de prasugrel induce una inhibición mayor y más completa de los receptores P2Y12 [11, 14]. En los primeros estudios farmacodinámicos en humanos, una dosis de 60 mg de prasugrel alcanzó el 50% de inhibición plaquetaria a los 30 minutos, siendo del 80-90% en 1-2 horas de la toma [15] (Tabla 1).

Tabla 1. Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los inhibidores del receptor P2Y12 actualmente disponibles.

Compuesto Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor
Familia Tienopiridina Tienopiridina ciclopentiltriazolopirimidinas
Acción Irreversible Irreversible Reversible
Metabolismo -Hidrólisis por esterasas intestinales

-Hépatico: CYP450 mediante 2 pasos (CYP3A4, CYP3A5,CYP2C9, CYP1A2 isoformas en uno de los pasos; CYP2B6 y CYP2C19 en ambos)

-Hidrólisis por esterasas intestinales

-Hépatico: CYP450 mediante 1 paso (CYP3A,CYP2B6, CYP2C9 y CYP2C19)

No requiere
Excreción 50% se excreta por la orina y 46% por vía fecal 68% se excreta por la orina y 27% por vía fecal Metabolismo hepático

58% se excreta por la orina y 26% por vía fecal

Vida media 8 horas 7 (2-15) horas 7-12 horas
Final de acción 5 días 7 días 5 días
IAP% 2h: 62% 2-4h: 80% 2h: 88%
Interacciones Inhibidores CYP2C19: omeparazol, esomeprazolInductores CYP3A4: atrorvastatina, sinvastatinaAntifungicos azólicos, Inhibidores proteasa VIH,claritromicina, telitromicina, verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacino, zumo de pomelo Ketokonazol (descenso de la Cmax sin efectos en la farmacodiámia).No descrito otras interacciones faramacodinámicas Inhibidores potentes de CYP3A4: Ketokonazol, itraconazol, claritromicina incrementa la exposición.

Inhibidores moderados CYP3A4: ejmp. Diltiazem no presentan efectoInductores CYP3A4 como rifampicina reducen los niveles.

Cmax: Concentración máxima. IAP: Inhibición de la agregación plaquetaria.

Evidencia de uso

Hasta la fecha, se han completado y comunicado dos grandes ensayos clínicos de fase III en el desarrollo de prasugrel: TRITON-TIMI 38 y TRILOGY ACS (Tabla 2).

Tabla 2. Ensayos clínicos aleatorizados en los nuevos antiagregantes orales.

Estudio Población Régimen terapéutico Objetivo primario Tasa de eventos Resumen objetivos secundarios Tasa de evento en seguridad Observaciones
TRITON-TIMI 38 16 13608 SCA (10074 SCASEST con ICP;3534 SCACEST) Prasugrel DC 60 mg, DM 10 mg/día

Clopidogrel DC 300 mg/ DM 75 mg/día Hasta 15 meses (mediana 14,5)

Muerte cardiovascular, IAM no fatal, ictus no fatal 9,9% prasugrel vs 12,1% clopidogrel (reducción del RR 19%; p < 0, 001) 52% reducción relativa en trombosis del stent definitive/probable (1,13% vs 2,35%; p< 0,0001) Hemorragia mayor TIMI no-CRC

2,4% vs. 1,8%; p=0,03Hemorragias fatales1,4% vs. 0,9%; p=0,01

  • Beneficio clínico neto a favor de prasugrel (12,2% vs 13,9%, p=0.004)
  • Perjuicio clínico en pacientes con ACV/TIA (RR 1,54; p = 0,04)
  • No beneficio clínico neto en pacientes > 75 años (RR 0,99; p = 0,92), y con peso < 60Kg (RR 1,03; p = 0,89)
TRILOGY-ACS 17 7243 SCASEST con manejo médico Prasugrel DC 30 mg, DM 10 mg/día (DM 5 mg en >75 años o peso < 60Kg)Clopidogrel DC 300 mg/ DM 75 mg/díaHasta 30 meses (mediana 14,8) Muerte cardiovascular, IAM no fatal, ictus no fatal en pacientes < 75 años 13,9% prasugrel vs 16,0% de clopidogrel (p=0,21) En población global:13,3% prasugrel vs 13,9% de clopidogrel (p=0,45)Reducción del objetivo pre-especificado de reducción de eventos recurrentes (RR 0.85, p=0,04). Hemorragia mayor GUSTO0,4% vs. 0,4%; p=0,87Hemorragias fatales1,4% vs. 1,0%; p=0,06Hemorragia mayor TIMI 1,1% vs. 0,8%; p=0,27Hemorragias fatales0,4% vs. 0,5%; p=0,28
  • Resultados en seguridad similares en la población global (ajuste de dosis)
  • Incidencia de eventos adversos no hemorrágicos balanceada en ambos grupos a excepción de una mayor incidencia de IC en clopidogrel.
PLATO 24 18624 SCA (11067 SCASEST; 7026 SCACEST; 531 otros Dx Ticagrelor DC 180 mg, DM 90 mg/12 horasClopidogrel DC 300-600 mg/ DM 75 mg/díaHasta 12 meses (mediana 277 días) Muerte cardiovascular, IAM no fatal, ictus no fatal 9,8% ticagrelor vs 11,7% clopidogrel (reducción del RR 16%; p<0, 001) 25% reducción relativa en trombosis del stent definitive/probable (2,2% vs 2,9%; p = 0,02)+22% reducción de muerte de cualquier causa (4,5% vs 5,9; p < 0, 001) Hemorragia mayor++ 11,6 vs 11,2; p=0,43 Hemorragia mayor no- CRC++4,5 vs 3,8; p=0,03 Hemorragia intracraneal fatal 0,1 vs 0,01; p=0,02 Mayor tasa de eventos adversos no hemorrágicos con ticagrelor:
  • Disnea (13,8% vs 7,8%; p<0,001), sincope (1,1% vs 0,8%; p = 0,08), pausas ventriculares ≥3 s en la 1ª semana (5,8% vs 3,6%; p = 0,01), increment de creatinina y ácido úrico (p<0,001 para ambos)
  • Mayor tasa de interrupción del tratamiento (7,4% vs 6,0%; p <0,001)
  • Interacción regional (p=0,05)§
TRACER 29 12944 SCASEST Vorapaxar DC 40 mg, 2,5 mg/díaPlaceboMínimo 12 meses (mediana 502 días)La población recibía aspirina (96%) y tienopiridina (87%) Muerte cardiovascular, IAM, ictus, isquemia recurrente con reingreso, revascularización urgente 15,9% vorapaxar vs 17,0% de placebo (p=0,07) Objetivo secundario Muerte cardiovascular, IAM, ictus, isquemia 12,7% vorapaxar vs 14,1% de placebo (p=0,02) Hemorragia mayor GUSTO6,1% vs. 4,5%; p<0,001Hemorragia mayor TIMI 3,2% vs. 2,1%; p<0,001Hemorragias intracraneales0,6% vs. 0,2%; p<0,001
+ en los pacientes que recibieron stent en este ensayo clínico (aprox. 60%)

++ Según la definición específica de eventos hemorrágicos para el ensayo clínico

§ Esta interacción esta detallada en el textoSCA: síndrome coronario agudo; SCASEST: síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST; SCACEST: síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST; ICP: intervencionismo coronario percutáneo; DC: dosis de carga; DM: dosis de mantenimiento; ACV: accidente cerebrovascular; AIT: accidente isquémico transitorio cerebral; IAM: infarto agudo de miocardio; CRC: cirugía de revascularización coronaria; Dx: diagnósticos; RR: riesgo relativo

Figura 2: Curvas de supervivencia Kaplan- para los objetivos primarios del ensayo clínico TRITON- TIMI 38

El Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel (TRITON)-TIMI 38 [16] ha sido el primer gran ensayo clínico a gran escala diseñando para comparar la eficacia clínica de prasugrel en comparación a clopidogrel en pacientes con SCA. Este ensayo clínico fase III incluyó pacientes con SCA sin elevación del segmento ST (SCASEST) de moderado a alto riesgo en los que un ICP iba a ser realizado. Estos pacientes se aleatorizaron a recibir prasugrel o clopidogrel después de conocer la anatomía coronaria en la sala de hemodinámica. A esto hubo una particularidad con los pacientes con SCA con elevación del segmento ST (SCACEST) en los que un ICP primario fue planificado, siendo posible aleatorizar al paciente antes de conocer su anatomía coronaria. El objetivo primario de eficacia fue registrado en el 9,9% de los pacientes que recibieron prasugrel en comparación con el 12,1% de aquellos que recibieron clopidogrel (p<0.001), principalmente a costa de una reducción de la ocurrencia de infarto de miocardio no fatal (Figura 2).

Figura 2. Curvas de supervivencia Kaplan- para los objetivos primarios del ensayo clínico TRITON- TIMI 38: obejetivo primario de eficacia (muerte de causa cardiovascular, infarto no fatal, e ictus no fatal) arriba y el objetivo de seguridad (hemorragia mayor TIMI no relacionada con cirugía de revascularización coronaria) debajo. Con permiso de Wiviott et al. [16]

También se registró una reducción relativa de trombosis del stent definitiva o probable del 52%. Sin embargo, el uso de prasugrel se asoció con un incremento del riesgo de hemorragia mayor según la clasificación de TIMI no relacionada con la cirugía de revascularización coronaria (CRC), así como con un aumento de las hemorragias fatales en comparación con clopidogrel. No obstante, el análisis pre especificado de beneficio clínico neto (definido como el compuesto como muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal y hemorragia mayor según la clasificación TIMI) favoreció al uso de prasugrel sobre el clopidogrel en la población general del ensayo clínico (12,2% vs 13,9%, p=0.004). Un análisis por subgrupos identificó que los pacientes que habían presentado un ictus o un accidente isquémico transitorio presentaban un perjuicio clínico con el uso de prasugrel, mientras que no se observó beneficio neto en pacientes mayores de 75 años o con peso menor a 60 Kg.

Figura 3: Curvas de supervivencia Kaplan- para los objetivos primarios del ensayo clínico TRILOGY- ACS

El A Comparison of Prasugrel and Clopidogrel in Acute Coronary Syndrome Subjects with Unstable Angina/Non- ST- Elevation Myocardial Infarction Who Are Medically Managed (TRILOGY ACS) [17], ha sido el otro gran ensayo clínico fase III del desarrollo de prasugrel. Este ensayo clínico fue diseñado para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con prasugrel en pacientes con SCASEST en los cuales se decidió seguir una actitud no invasiva con manejo médico. Estos pacientes fueron aleatorizados a recibir prasugrel o clopidogrel en un diseño doble ciego. Además, se incluyeron pacientes mayores de 75 años en los cuales se evaluó a recibir 5 mg de prasugrel o 75 de clopidogrel con fin de evaluar la eficacia y seguridad de esta dosis en este grupo especial de pacientes. El objetivo primario ocurrió en el 13,9% de los pacientes que recibieron prasugrel y en el 16,0% de los pacientes bajo tratamiento con clopidogrel (p=0,21) en pacientes menores de 75 años, con similares resultados en la población general (Figura 3).

Figura 3. Curvas de supervivencia Kaplan- para los objetivos primarios del ensayo clínico TRILOGY- ACS: obejetivo primario de eficacia (Muerte cardiovascular, IAM no fatal, ictus no fatal en pacientes < 75 años) arriba y el objetivo de seguridad (hemorragia mayor TIMI no relacionada con cirugía de revascularización coronaria) debajo. Con permiso de Roe et al. [17]

Desde el punto de vista de seguridad, no existió diferencias en las tasas de sangrado severo no relacionado con la CRC o hemorragia intracraneal. A pesar de este resultado neutro, prasugrel demostró una reducción de los eventos recurrentes en pacientes menores de 75 años. Además, no hubo exceso de hemorragias en el subgrupo de pacientes que recibieron ajuste de dosis de 5 mg de prasugrel, demostrando así la seguridad de este régimen.

Dosis, efectos secundarios y contraindicaciones

Tabla 3. Dosis, efectos secundarios y contraindicaciones de los nuevos antiagregantes orales disponibles actualmente.

Fármaco Indicación (Guías) Dosis de carga Dosis de mantenimiento Efectos secundarios/contraindicaciones Nivel de evidencia
Prasugrel SCA con ICP planificado (particularmente SCACEST) 60 mg 10 mg al día durante 12 meses(Hasta 15 meses)
  • Hemorragias. Contraindicado en ACV/AIT previo
  • No beneficio en > 75 años o < 60Kg de peso
  • Aumenta el riesgo de hemorragias relacionadas con CRC. Suspensión de 7 días previos a CRC
IB
Ticagrelor SCA (Todo espectro) 180 mg 90 mg cada 12 horas

Hasta 12 meses

  • Hemorragias (Contraindicado en pacientes con Hx pervia de hemorragia intracraneal)
  • Disnea+, sincope, pausas ventriculares ≥3 s (contraindicado en bradicardia o SNS), incrementos en creatinina sérica y ácido úrico
IB

SCA: síndrome coronario agudo; ICP: intervencionismo coronario percutáneo; SCACEST: síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST; ACV: accidente cerebrovascular; AIT: accidente isquémico transitorio cerebral; SNS: síndrome del nodo sinusal; CRC: cirugía de revascularización coronaria; Hx: historia; + la disnea desapareció en aproximadamente 7 días en gran porcentaje de pacientes

Prasugrel está indicado en aquellos pacientes con SCA de alto moderado-alto riesgo (incluyendo pacientes con SCACEST) sin tratamiento con otro inhibidor del receptor P2Y12 previo [7-10, 16]. En todos los casos debe haber sido planificada una ICP, a excepción de aquellos pacientes que se planifique una ICP primaria. Las dosis consisten en 60 mg como dosis de carga, siguiendo después de 10 mg al día con una duración de al menos 12 meses según las guías de actuación, siendo posible mantenerla hasta 15 meses.

El principal efecto secundario del uso de prasugrel es el incremento del riesgo de hemorragias, incluyendo las hemorragias fatales. Este riesgo fue mayor en subgrupos de pacientes. En aquellos con antecedentes de ictus o accidentes cerebrovasculares transitorios este riesgo es tan alto que el uso de prasugrel está contraindicado. En pacientes mayores de 75 años y en aquellos con peso menor a 60 Kg no existió beneficio clínico neto por un aumento del riesgo de sangrado [16]. En estos subgrupos la dosis reducida de 5 mg demostró ser segura en el ensayo clínico TRILOGY ACS [17] siendo sugerida como alternativa a la dosis plena en estos pacientes, aunque no existe de momento recomendación para su uso en las guías de actuación. En caso de CRC el prasugrel se debe suspender 7 días antes de esta si fuese posible [18].

Ticagrelor

Mecanismo de acción

Ticagrelor es un compuesto no tienopiridínico perteneciente a una nueva clase de inhibidores del receptor P2Y12 llamado ciclopentiltriazolopirimidinas (CPTP) [19]. Es un compuesto de administración oral cuya principal diferencia con las tienopiridinas es que realiza su acción de manera directa, sin necesidad de recibir una transformación previa, y de forma reversible en el receptor P2Y12 [20] (Figura 1). En comparación con clopidogrel, ticagrelor alcanza una inhibición plaquetaria de forma más rápida, de mayor intensidad mostrando una menor variabilidad interindividual de sus efectos. Esto es debido a que no requiere metabolismo previo, presentando una inhibición plaquetaria del 88% 2 horas después de una dosis de carga, siendo muy rápidamente absorbido (t1/2 max 1,5 horas) [21, 22]. Además, presenta una reducción rápida de sus efectos inhibitorios [ ]. La vida media del ticagrelor es de 7 a 12 horas, por lo cual se administra dos veces al día. Aunque presenta una reducción rápida de sus efectos inhibitorios, se requieren al menos 5 días hasta que la función plaquetaria retorna a sus niveles basales [21, 22, 23] (Tabla 1).

Evidencia de uso

Ticagrelor ha completado un ensayo clínico fase III en eficacia y seguridad, el Platelet Inhibition and Outcomes (PLATO) (Tabla 2) [24].

Figura 4. Curvas de supervivencia Kaplan- para los objetivos primarios del ensayo clínico PLATO

En este ensayo clínico se incluyeron pacientes con SCASEST de moderado-alto riesgo con intención de realizar un intervencionismo o manejo médico (62%); así como pacientes con SCACEST con intención de realizar ICP primaria (38%). Estos pacientes se aleatorizaron a recibir en combinación con aspirina, ticagrelor o clopidogrel, independientemente de haber recibido tratamiento previo con clopidogrel.. Después de 12 meses de tratamiento, el objetivo primario ocurrió en el 9,8% de los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con el 11,7% de aquellos que recibieron clopidogrel (p<0,001) (Figura 4).

Figura 4. Curvas de supervivencia Kaplan- para los objetivos primarios del ensayo clínico PLATO: obejetivo primario de eficacia (muerte cardiovascular, IAM no fatal, ictus no fatal) arriba y el objetivo de seguridad (hemorragia mayor según la definición propia del ensayo) debajo. Con permiso de Wallentin et al. [24]

Es interesante destacar la reducción de la mortalidad total registrada con ticagrelor, así como la reducción de la incidencia de trombosis del stent. Ticagrelor no mostró un incremento de la incidencia de hemorragias según la definición de eventos hemorrágicos definida para el estudio, sin embargo el uso de ticagrelor se asoció a un incremento de las hemorragias mayores no relacionadas con CRC, así como de hemorragias intracraneales. Las tasas de efectos adversos fueron mayores en pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con clopidogrel, siendo el porcentaje de abandono terapeútico debido a efectos adversos mayor en estos pacientes. De forma interesante, el tratamiento con ticagrelor fue asociado con menos eventos adversos en todas las regiones excepto en Norteamérica (p=0,045), lo que motivó la realización de un análisis específico [25]. En dos análisis independientes se observó que el menor riesgo de eventos adversos se asociaba a las dosis más bajas de aspirina (≤100 mg), mientras más de la mitad de las dosis reportadas desde Norteamérica (53,6%) fueron de más de 300 mg al día, atribuyéndose así la potencial explicación a este hallazgo. Por ello, la recomendación actual de la guías de actuación es la utilización de dosis bajas de aspirina, aunque recientes estudios farmacodinámicos no confirman ninguna interacción directa entre ambos compuestos [25, 26].

Actualmente, se está completando el ensayo clínico fase III Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin (PEGASUS) (NCT01225562) en pacientes con cardiopatía isquémica estable, actualmente en fase de inclusión de sujetos.

Dosis, efectos secundarios y contraindicaciones

Ticagrelor está indicado para pacientes con SCA en todo su espectro (SCASEST y SCACEST) incluyendo pacientes con manejo médico, ICP o incluso con vistas a ser sometidos a CRC [7-10, 16]. Se debe iniciar el tratamiento con una dosis de carga de 180 mg, siendo continuada con 90 mg cada 12 horas, con duración total hasta 12 meses. En caso de olvidar tomar una dosis, se recomienda continuar con la siguiente dosis. Aunque en el estudio PLATO, no hubo diferencias en cuanto a sangrados en comparación con clopidogrel, las tasas de hemorragias mayores no relacionadas con CRC fueron mayores por lo que se recomienda evitar su uso en pacientes con alto riesgo de sangrado. Otros eventos adversos relacionados con ticagrelor están detallados en las Tablas 2 y 3. En caso de CRC se debe suspender el tratamiento con ticagrelor 5 días antes [23].

Otros antiagregantes orales

Figura 5: Fármacos antiplaquetarios actualmente disponibles y en fase de desarrollo

Numerosos nuevos fármacos antiplaquetarios se encuentran en diversas fases de desarrollo, ya sea como inhibidores del receptor P2Y12 como de otros receptores o de otras vías de activación-agregación (Figura 5) [27].

Figura 5. Fármacos antiplaquetarios actualmente disponibles y en fase de desarrollo. La activación plaquetaria ocurre mediante un complejo de sistema de señalización intracellular causado por multiples agonistas. Los más importantes son el tromboxano A2 (TxA2), Adenosin difosfato (ADP) y la producción local de trombina. Estos agonistas se unen a sus respectivos receptores, los cuales están ligados a proteinnas G, mediando la activación plaquetaria de forma autocrina y paracrina. La integina plaquetaría GPIIb/IIIa media el paso final de la activación plaquetaria produciendo un cambio conformacional y uniendo fibrinógeno y factor vonWillebran (vWF) produciendo la agregación plaquetaría. En la figura se detallan los agentes antiplaquetarios en actual uso y aquellos en fase de desarrollo, oredenados en función de la Diana terapéutica. Los fármacos entre corchetes son los de acción reversible. Con permiso de Angiolillo et al. Eur Heart J 2010;31:17-28.

Figura 6. Curvas de supervivencia Kaplan- para los objetivos primarios del ensayo clínico TRACER

La mayoría de ellos continúan en fases tempranas de desarrollo, con excepción de los inhibidores de los receptores PAR-1 de la trombina. Vorapaxar (SCH530348) y atopaxar (E5555), dos compuestos inhibidores de los receptores PAR-1 plaquetarios de administración oral de la trombina finalizaron recientemente las fases II de desarrollo con buenas expectativas dado a los buenos perfiles de seguridad derivados de su mecanismo de acción [28]. Aunque la vía de la trombina es la más importante en la activación plaquetaria, la inhibición de los receptores PAR parece no afectar a la primara capa de trombo rico en plaquetas que se supone crucial en la hemostasia normal, por lo tanto sin aumentar el riesgo de sangrado [27]. Vorapaxar alcanzó la fase III de su desarrollo en el ensayo clínico Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome (TRACER) [29] (Tabla 2). Sin embargo, la adición de vorapaxar a la actual doble terapia antiagregante con aspirina y clopidogrel no representó una reducción en los eventos isquémicos a costa de un aumento de los fenómenos hemorrágicos con una alta tasa de hemorragia intracraneal (Figura 6).

Figura 6. Curvas de supervivencia Kaplan- para los objetivos primarios del ensayo clínico TRACER: obejetivo primario de eficacia (Muerte cardiovascular, IAM, ictus, isquemia recurrente con reingreso, revascularización urgente) arriba y el objetivo de seguridad (hemorragia mayor GUSTO) debajo. Con permiso de Tricoci et al. [29]

El ensayo clínico Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events (TRA 2P)-TIMI 50, llevado a cabo en pacientes estables confirmó la mayor incidencia de hemorragias relacionada con el uso de vorapaxar [30]. En la actualidad, el desarrollo de esta familia de antiagregantes se encuentra detenida.

Perspectiva personal

El continuo avance en el entendimiento de la complicada fisiopatología de la agregación plaquetaria está permitiendo el desarrollo de nuevos fármacos antiagregantes para el mejor manejo de los pacientes afectos de SCA en cualquiera de sur formas. Los recién llegados al mercado prasugrel y ticagrelor en combinación con aspirina presentan un perfil de eficacia superior al clopidogrel en el tratamiento del SCA de moderado-alto riesgo. No obstante, fármacos más potentes conllevan mayores riesgos de sangrado [31]. Por ello, y siendo conscientes de la evaluación de las indicaciones y del riesgo de sangrado, son fármacos con perfiles óptimos para convertirse en primeras alternativas en la prevención de eventos trombóticos, tal y como proponen las actuales guías de actuación [7-10]. Finalmente, y gracias a este continuo desarrollo de este emergente campo, en los próximos años esperamos disponer de datos referentes a otras nuevas alternativas en el tratamiento del SCA, ya sea con nuevos fármacos, nuevas dianas o eventualmente con posibilidad de individualizar la terapia antiagregante para cada paciente.

Bibliografía

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29 Tricoci P, Huang Z, Held C, Moliterno DJ, Armstrong PW, Van de Werf F, White HD, Aylward PE, Wallentin L, Chen E, Lokhnygina Y, Pei J, Leonardi S, Rorick TL, Kilian AM, Jennings LH, Ambrosio G, Bode C, Cequier A, Cornel JH, Diaz R, Erkan A, Huber K, Hudson MP, Jiang L, Jukema JW, Lewis BS, Lincoff AM, Montalescot G, Nicolau JC, Ogawa H, Pfisterer M, Prieto JC, Ruzyllo W, Sinnaeve PR, Storey RF, Valgimigli M, Whellan DJ, Widimsky P, Strony J, Harrington RA, Mahaffey KW; TRACER Investigators. Thrombin-receptor antagonist vorapaxar in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2012 Jan 5;366(1):20-33.

30 Morrow DA, Braunwald E, Bonaca MP, Ameriso SF, Dalby AJ, Fish MP, Fox KA, Lipka LJ, Liu X, Nicolau JC, Ophuis AJ, Paolasso E, Scirica BM, Spinar J, Theroux P, Wiviott SD, Strony J, Murphy SA; TRA 2P–TIMI 50 Steering Committee and Investigators. Vorapaxar in the secondary prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2012 Apr 12;366(15):1404-13.

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