Papel actual de la trombolisis en el tratamiento del IAMEST

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Dra. Ana Viana Tejedor
Unidad Coronaria. Servicio de Cardiología. Hospital Clínico San Carlos
Madrid
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Dr. Antonio Fernández-Ortiz
Unidad Coronaria. Servicio de Cardiología. Hospital Clínico San Carlos
Madrid

Contenido

Introducción

Durante los últimos veinte años, los avances en el tratamiento de pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMEST) han llevado a una reducción sustancial en la morbilidad y en la mortalidad, a pesar de lo cual, el IAMEST continúa siendo un gran problema de salud pública en los países industrializados. El mecanismo fisiopatológico más generalmente aceptado subyacente al IAM comporta la erosión o ruptura súbita de una cubierta aterosclerótica que se ha debilitado por actividad de las metaloproteinasas internas1. La exposición de la sangre al colágeno y otros elementos de la matriz estimula la adhesión, activación y agregación plaquetaria, y la formación de trombina y de fibrina. El vasoespasmo coronario desempeña un papel contribuyente variable. Cuando estos procesos conducen a la reducción o interrupción del flujo coronario, el IAMEST es la consecuencia habitual. Estudios post-mortem de IAM han revelado tromboembolias y ateroembolias distales en pequeñas arterias intramiocárdicas en una alta proporción de casos2. Los modelos animales han demostrado que las células miocárdicas empiezan a morir a los 15 minutos de la oclusión coronaria, y siguen rápidamente en un frente de onda del endocardio al epicardio3. La reperfusión precoz consigue salvar parcialmente el miocardio, y el grado de necrosis se modifica por las demandas metabólicas y el aporte sanguíneo colateral.

Perspectiva histórica de la fibrinolisis coronaria

En 1933, Tillet y Garner4 aislaron una enzima a partir de una especie de Streptococcus β-hemolítico, denominada posteriormente estreptocinasa. En 1941, Milstone describió la capacidad de esta enzima para disolver los coágulos de fibrina. Posteriormente, Rentrop y cols5 utilizaron la angiografía coronaria para demostrar que la administración intracoronaria de estreptocinasa producía una lisis de los trombos coronarios en pacientes con un IAM. En 1971, un grupo de trabajo europeo6 dirigido por Marc Verstraete mostró, en un ensayo multicéntrico, que el uso de estreptocinasa en el IAMEST reducía la tasa de mortalidad hospitalaria del 26,3% al 18,5%. Markis y cols7 demostraron en 1981 que la administración intracoronaria de estreptocinasa salvaba el miocardio isquémico en pacientes con un IAMEST en evolución.

A principios de la década de 1980, Rijken y cols8 pudieron purificar, a partir de líneas celulares de melanoma, una sustancia denominada activador del plasminógeno extrínseco humano que, posteriormente, se renombró como activador del plasminógeno tisular (t-PA). En 1984, el t-PA derivado del melanoma, se probó en 7 pacientes con un IAMEST y se produjo una trombolisis inmediata en 6 de ellos9. Pese a ello, no es hasta 1986, con la publicación del estudio GISSI-110, cuando se disipan las dudas sobre la eficacia de la fibrinolisis en el IAMEST. En este primer gran estudio, ya se puso de manifiesto la gran influencia que la precocidad de la administración de la fibrinolisis tenía sobre su eficacia; en los pacientes tratados en la primera hora, la reducción de la mortalidad era casi del 50%.

Fibrinolíticos

En el proceso de la disrupción endotelial que conduce a la formación del trombo y a la oclusión de la arteria coronaria, intervienen de forma interrelacionada las vías intrínseca y extrínseca de la coagulación, la generación de trombina y fibrina, la activación y agregación plaquetaria, el sistema de complemento y otros factores reguladores intrínsecos (proteína C, proteína S, antirombina III ó SÍMBOLO2-antiplasmina).

Los agentes fibrinolíticos son fármacos que estimulan el sistema fibrinolítico endógeno, promoviendo la conversión del plasminógeno en plasmina, enzima serina proteasa encargada de lisar el trombo intravascular.

Los agentes fibrinolíticos utilizados con mayor frecuencia en todo el mundo son la estreptocinasa, alteplasa, reteplasa y tenecteplasa.

Estreptocinasa

La estreptocinasa es una proteína bacteriana de cadena única de 415 aminoácidos que se obtiene a partir del filtrado de cultivos de Streptococcus haemolyticus tipo C. La estreptocinasa, el fibrinolítico más económico y aún ampliamente utilizado, sobre todo en los países en vías de desarrollo, se administra en perfusiones a corto plazo. Sin embargo, esta enzima es antigénica, tiene poca especificidad por la fibrina y causa efectos líticos sistémicos, así como hipotensión y reacciones alérgicas. La estreptocinasa fue utilizada por primera vez en el tratamiento del IAM en 1958 y la primera reseña en la literatura científica la encontramos en el año 1976. Para el tratamiento del IAMEST, se utiliza por vía i.v. en dosis de 1.5 millones de U a pasar en 60 minutos. Se prepara diluyendo dos viales de 750.000 UI en 5 ml de suero glucosado al 5% y añadiendo este preparado a 150 ml de suero, que se perfunde utilizando un filtro. Debido a que la estreptocinasa es producida por estreptococos hemolíticos, siempre se desarrollan anticuerpos antiestreptocócicos en pacientes tratados con estreptocinasa, hecho que contraindica su readministración.

Alteplasa

La alteplasa (t-PA) es una proteína glicosilada de cadena única compuesta por 527 aminoácidos y producida por tecnología de ADN recombinante con una secuencia peptídica idéntica al activador tisular del plasminógeno humano. Para el tratamiento del IAMEST, se administra en una dosis total máxima de 100 mg por vía i.v. Se recomienda la forma de administración acelerada, en la que a lo largo de 90 minutos se administra primero un bolo de 15 mg, seguido de una infusión de 0,75 mg/kg hasta un máximo de 50 mg durante 30 minutos y después 0,5 mg/kg hasta un máximo de 35 mg durante los siguientes 60 minutos. La sensibilidad a gentamicina es una exclusión específica para el tratamiento con t-PA, ya que aquella se utiliza para la fabricación del t-PA.

Reteplasa

La reteplasa (r-PA) es una proteína no glicosilada que se obtiene por tecnología de ADN recombinante a partir del t-PA. El r-PA es un fármaco fibrinoespecífico de acción directa, con una semivida fibrinolítica de unos 18 minutos. Se utiliza en el tratamiento del IAMEST en dosis de 10 U por vía i.v. administradas en dos minutos y si no acontece ningún efecto adverso (sangrado o anafilaxia), a los 30 minutos de la primera inyección, se administran otras 10 U.

Tenecteplasa

La tenecteplasa es una glucoproteína de 527 aminoácidos que al igual que la reteplasa, se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante, modificando tres aminoácidos de la estructura proteica del t-PA, lo que aumenta la semivida plasmática, la unión a la fibrina (la tenecteplasa tiene mayor especificidad por la fibrina que los demás trombolíticos) y la resistencia al inhibidor del activador del plasminógeno 1. Su aclaramiento plasmático más lento permite la administración en bolo único. Actualmente, es el fármaco más utilizado en Estados Unidos y en Europa. En el tratamiento del IAMEST, se administra en forma de bolo i.v., con una dosis ajustada al peso.

Desde los primeros fibrinolíticos, la industria farmacéutica se ha esforzado por obtener nuevos fármacos de mayor eficacia terapéutica y con un perfil farmacocinético y farmacodinámico más favorable, con mayor facilidad de administración y menos efectos adversos. En la Tabla 1 se resumen las características principales de los fármacos fibrinolíticos actualmente disponibles y su posología en el IAMEST.

Tabla 1. Características principales de los fármacos fibrinolíticos actualmente disponibles y su posología en el IAMEST.


Tabla 1. Características principales de los fármacos fibrinolíticos actualmente disponibles y su posología en el IAMEST.
Estreptocinasa Alteplasa Reteplasa Tenecteplasa
Fuente Estreptococo grupo C Recombinante Recombinante Recombinante
Fibrinoespecificidad No Alta Moderada Alta (˃ que t-PA)
Modo de acción Indirecta Directa Directa Directa
Metabolismo Hepático Hepático Renal Hepático
Semivida (minutos) 18-23 3-5 18 20
Flujo TIMI 3 a los 90 minutos 32% 45-54% 60% 54%
Precio y nombre comercial en España Steptase (CSL Behring) vial 250.000 U: 43,71 € y de 750.000 U: 91,85 € Actilyse (Boehringer Ingel) vial 20 mg: 246,39 € y de 50 mg: 548,82 € Rapilysin (Actavis Spain) vial 10 U: 977,82 € Metalyse (Boehringer Ingel) vial 10.000 U: 1.096,83 € y vial 8.000 U: 1.067,48 €.
Modo de administración y posología en el IAMEST Infusión i.v. en una hora de 1.500.000 U. 100 mg i.v. (máx) en 90 minutos: 15 mg en bolo, 0.75 mg/kg en 30 min (máx 50 mg) y 0.5 mg/kg (máx 35 mg) en 60 min. Doble bolo iv: 10 U en no más de 2 min seguido a los 30 min de otras 10 U.
  • Bolo único i.v. según peso.
  • ˂ 60 kg: 30 mg ó 6000 U.
  • 61-70 kg: 35 mg ó 7000 U.
  • 71-80: 40 mg ó 8000 U.
  • 81-90 kg: 45 mg ó 9000 U.
  • ˃ 91 kg: 50 mg ó 10000 U (máx).

Primeros ensayos clínicos con fibrinolíticos: evidencia del beneficio

El estudio GISSI-1 fue el primer megaensayo prospectivo que demostró de forma convincente que el tratamiento trombolítico disminuía las tasas de mortalidad en el IAMEST. Este ensayo demostró una reducción relativa del 18%, estadísticamente significativa, en las tasas de mortalidad intrahospitalaria global de los pacientes tratados con estreptocinasa en las 12 horas siguientes al inicio de los síntomas10. El ensayo ISIS-2 mostró que la tasa de mortalidad cardíaca a los 35 días disminuyó un 23% con acido acetilsalicílico solo, un 25% con estreptocinasa sola y un 42% con acido acetilsalicílico y estreptocinasa combinados11. En el estudio AIMS de complejo activador anisoilado de plasminógeno y estreptocinasa (APSAC) se observaron descensos en las tasas de mortalidad a los 30 días del 12,2 al 6,4%, y de las tasas de mortalidad a un año del 17,8 al 11,1% con el uso de APSAC12.

El estudio FTT13 agrupó datos de nueve ensayos controlados de pacientes con sospecha de IAM. Los 45.000 pacientes que presentaron una elevación del segmento ST o un bloqueo completo de rama izquierda tuvieron una reducción de la mortalidad absoluta del 30 por 1.000 con un tratamiento en las primeras 6 horas, del 20 por 1.000 con un tratamiento en las 7 a 12 horas siguientes, y una reducción estadísticamente no significativa del 13 por 1.000 con un tratamiento después de 12 horas desde el inicio de los síntomas.

Estos grandes ensayos aportaron pruebas clínicas inequívocas de que la reperfusión inducida por trombolíticos, y administrados oportunamente, mejora la mortalidad en comparación con placebo.

Riesgos de la fibrinolisis

El tratamiento con fibrinolisis se asocia con un aumento pequeño pero significativo de accidentes cerebrovasculares13, riesgo que se concentra en el primer día tras el tratamiento. Los accidentes cerebrovasculares precoces pueden atribuirse fundamentalmente a hemorragias cerebrales, mientras que los que aparecen de forma más tardía, generalmente son trombóticos o embólicos. La edad avanzada, el bajo peso, el sexo femenino, la enfermedad vascular previa y la hipertensión arterial al ingreso son predictores del desarrollo de una hemorragia intracraneal. En los ensayos clínicos más recientes, el sangrado intracraneal ocurrió en el 0.9–1.0% de la población estudiada. Los sangrados mayores no cerebrales pueden suceder en el 4–13% de los pacientes tratados con fibrinolisis14-16.

Contraindicaciones del tratamiento fibrinolítico

Las contraindicaciones absolutas y relativas de la fibrinolisis se enumeran en la Tabla 2. La reanimación cardiorrespiratoria exitosa no es una contraindicación absoluta para la fibrinolisis, sin embargo, ésta aumenta el riesgo hemorrágico y no es efectiva en los pacientes que no responden a las medidas de reanimación cardiopulmonar17.

Tabla 2. Contraindicaciones del tratamiento fibrinolítico. (Adaptado de las guías de la Sociedad Europea de Cardiología de SCA con elevación persistente del segmento ST 2012).

Absolutas Relativas
Hemorragia intracraneal previa Hipertensión arterial grave refractaria (TA˃180/110 mmHg)
Lesión vascular cerebral conocida (por ej. malformación arteriovenosa) Accidente isquémico transitorio en los últimos 6 meses
Neoplasia intracraneal (primaria o metastásica) Enfermedad hepática avanzada
Ictus isquémico en los 6 meses previos Reanimación cardiopulmonar traumática o prolongada (˃ 10 minutos)
Sospecha de disección aórtica Endocarditis infecciosa
Sangrado activo o diátesis hemorrágica (excluyendo la menstruación) Úlcera péptica activa
Punción no compresible en las últimas 24 horas (biopsia hepática, punción lumbar) Tratamiento con anticoagulantes orales
Sangrado gastrointestinal en el último mes Embarazo o puerperio inmediato (una semana)

Fibrinolisis prehospitalaria

Como ya apuntó el primer gran ensayo clínico sobre fibrinolisis en el IAMEST (GISSI-1)10, la eficacia de ese tratamiento depende de la precocidad de su administración, en perfecta concordancia con los estudios experimentales que mostraban que la restauración del flujo coronario tras períodos relativamente prolongados de isquemia era incapaz de reducir la necrosis18. La dependencia temporal de la eficacia de la fibrinolisis en el IAMEST puesta de manifiesto en el estudio GISSI 1, fue corroborada en la mayoría de ensayos clínicos posteriores, y el metanálisis del FTT13 cuantificó el beneficio en 35 vidas por 1000 tratamientos para los enfermos incluidos en la primera hora de evolución, 25 vidas en la segunda y tercera horas de evolución, 19 vidas entre la cuarta y la sexta y 16 vidas entre la séptima y la decimosegunda hora de evolución. En el metanálisis de Boersma19 se observa cómo la pérdida de beneficio y el retraso en el tratamiento siguen una función exponencial y no lineal, como se postulaba en el FTT, apoyando la teoría de la 'primera hora de oro', donde el beneficio de la fibrinolisis es máximo.

Un metaanálisis de 6 ensayos con 6.434 pacientes demostró un descenso del 17% de la mortalidad hospitalaria por cualquier causa con fibrinolisis prehospitalaria frente a la fibrinolisis intrahospitalaria20. Los datos agrupados fueron insuficientes para demostrar una diferencia estadísticamente significativa en la mortalidad a más largo plazo, al año y a los dos años. No obstante, en el seguimiento del estudio GREAT21, el efecto beneficioso de la trombolisis prehospitalaria se mantenía a los 5 años en pacientes tratados fuera del hospital, en los que los tiempos de traslado hasta el mismo fueron prolongados.

Estos resultados apoyan la instauración prehospitalaria de tratamiento fibrinolítico siempre que dicho tratamiento de reperfusión esté indicado. Análisis post-hoc recientes de varios ensayos clínicos aleatorizados y datos derivados de registros han confirmado la utilidad clínica de la fibrinolisis prehospitalaria22-25. En la mayoría de estos estudios, la fibrinolisis presentó resultados comparables a los de la angioplastia primaria, siempre que la coronariografía y la angioplastia tempranas se realizaran en aquellos pacientes que necesitaban dicha intervención (especialmente en los que la fibrinolisis fue fallida). Sin embargo, no existía hasta la fecha, ningún estudio aleatorizado, prospectivo y con un tamaño muestral adecuado que comparase la fibrinolisis prehospitalaria con la angioplastia primaria en los pacientes que acuden muy pronto al hospital. Este ha sido el objetivo del estudio STREAM26 (n=1892), recientemente publicado, cuyos resultados muestran que la fibrinolisis prehospitalaria muy precoz, administrada dentro de las primeras tres horas desde el comienzo de los síntomas (la mediana del tiempo hasta la administración del fibrinolítico fue de 100 minutos) es comparable a la angioplastia primaria, siempre y cuando ésta no pueda llevarse a cabo en menos de 60 minutos desde el inicio del dolor. No se encontraron diferencias significativas entre ambas estrategias de reperfusión en el objetivo combinado de mortalidad por cualquier causa, shock, insuficiencia cardíaca y re-infarto a 30 días (12,4% en el grupo de fibrinolisis vs 14,3% en el de angioplastia primaria), con un riesgo relativo de 0,86 en los pacientes tratados con fibrinolisis; IC al 95% (0,68-1,09, p=0,21). Sin embargo, en este mismo grupo, se encontró un incremento en la incidencia de hemorragias intracraneales (1% vs 0,2% p=0,04) que dejó de ser significativo disminuyendo la dosis de tenecteplasa a la mitad en los pacientes de 75 o más años (0,5 vs 0,3%).

Fibrinolisis en el anciano

El beneficio absoluto más elevado de la fibrinolisis se observa en los pacientes con mayor riesgo, aunque proporcionalmente el beneficio pueda ser similar. En un subgrupo de 3.300 pacientes mayores de 75 años que se presentaron en las primeras 12 h tras la aparición de los síntomas de IAMEST o bloqueo completo de rama izquierda, el tratamiento fibrinolítico redujo significativamente las tasas de mortalidad27. Hasta hace unos años existían indicios indirectos de que la angioplastia primaria era mejor que la fibrinolisis para el tratamiento del IAM en los pacientes de más edad, aunque sin evidencias suficientes para generalizar este concepto, debido a la exclusión de los ancianos de los ensayos clínicos. Para tratar de responder a esta pregunta, se realizó en España el estudio TRIANA28, un ensayo aleatorizado abierto, multicéntrico, diseñado para comparar la eficacia y seguridad de la angioplastia primaria y de la fibrinolisis con tenecteplasa en pacientes 75 años de edad con IAMEST. Se reclutaron 266 pacientes 75 años con IAMEST de menos de 6 horas de evolución en 23 hospitales españoles. A los 30 días, la angioplastia primaria se mostró superior a la fibrinolisis respecto a la isquemia recurrente (OR 14.1; 95% CI 1.8-39; p<0.001) y esta superioridad se mantuvo a los 12 meses. Asimismo, se encontró una tendencia a favor de la angioplastia primaria en la reducción de muerte, IAM e ictus incapacitante, pero no fue estadísticamente significativa, (18.9% vs 25.4%, p=0.21). De manera interesante, no se encontraron diferencias entre los pacientes tratados con angioplastia primaria y fibrinolisis en la incidencia de hemorragias mayores, transfusiones ni accidentes cerebrovasculares hemorrágicos. Tampoco hubo diferencias en la incidencia de insuficiencia renal aguda. Parece, por tanto, que se podría recomendar la angioplastia primaria como primera elección, pero si ésta no es factible, la fibrinolisis se presenta como una alternativa segura en los ancianos. Desde el punto de vista de la seguridad, es importante ajustar la dosis de tenecteplasa y de heparina de bajo peso molecular en función del peso y de la edad y no dar dosis de carga de clopidogrel29. Los resultados de este estudio son concordantes con los hallazgos de los únicos dos ensayos que hasta el momento habían comparado la angioplastia primaria con la fibrinolisis en el anciano, el estudio del grupo de Zwolle30 y el Senior PAMI31.

Recomendaciones para la fibrinolisis

La terapia fibrinolítica se recomienda dentro de las primeras 12 horas desde el inicio de los síntomas si la angioplastia primaria no puede ser realizada en 90 minutos desde que está disponible el fármaco fibrinolítico y en 120 minutos desde el primer contacto médico, siempre y cuando no existan contraindicaciones para la misma32. Cuanto más tarde acuda el paciente y sobre todo, a partir de la sexta hora desde el comienzo de los síntomas, deberíamos decantarnos por la angioplastia primaria frente a la fibrinolisis como tratamiento de reperfusión, puesto que el beneficio clínico de la fibrinolisis disminuye a lo largo de las horas33. Cuando se disponga de los recursos necesarios, con personal médico o paramédico entrenado con capacidad para analizar o enviar los datos electrocardiográficos al hospital para supervisión, el tratamiento fibrinolítico debería comenzarse en el ámbito prehospitalario, siempre que este tratamiento sea la estrategia de reperfusión indicada. El objetivo es iniciar el tratamiento fibrinolítico en los primeros 30 minutos desde el primer contacto médico y es preferible utilizar un fármaco fibrinoespecífico. Para los pacientes que acuden directamente al hospital, un objetivo realista es iniciar la fibrinolisis durante los primeros 30 minutos (tiempo puerta-aguja).

En la Figura 1 se representan las estrategias de reperfusión recomendadas en el paciente con IAMEST durante las primeras 24 horas. Las recomendaciones especificas y niveles de evidencia aportados por las guías europeas y americanas se resumen en32,34:

Figura 1. Estrategias de reperfusión en el paciente con IAMEST durante las primeras 24 horas (manejo prehospitalario y hospitalario). Adaptado de las guías europeas de revascularización miocárdica
  1. En ausencia de contraindicaciones, el tratamiento fibrinolítico está indicado en los pacientes con IAMEST con inicio de los síntomas en las 12 horas previas cuando la angioplastia primaria no se puede realizar en los primeros 120 minutos desde el primer contacto médico. (Clase I; Nivel de Evidencia: A.).
  2. En ausencia de contraindicaciones y cuando la angioplastia primaria no está disponible, el tratamiento fibrinolítico es razonable en los pacientes con IAMEST de entre 12 y 24 horas de evolución, si hay evidencia clínica y/o electrocardiográfica de isquemia y un área importante de miocardio en riesgo o inestabilidad hemodinámica. (Clase IIa; Nivel de Evidencia: C.) Según las guías de la AHA/ACC 2013; esta indicación no aparece en las guías europeas.
  3. En los pacientes que acuden pronto (˂ 2 horas desde el inicio de los síntomas), con un IAMEST grande y bajo riesgo de sangrado, la fibrinolisis podría considerarse si el tiempo desde el primer contacto médico hasta la realización de la angioplastia primaria es ˃ 90 minutos. (Clase IIa; Nivel de evidencia: B.)
  4. Si es posible, la fibrinolisis debería comenzarse en el ámbito prehospitalario. (Clase IIa; Nivel de evidencia: A.).
  5. El tratamiento fibrinolítico no debería administrarse en un paciente con descenso del ST excepto cuando se sospeche un infarto posterior o cuando se asocie con elevación del ST en aVR. (Clase III; Nivel de Evidencia: B.) Según las guías de la AHA/ACC 2013; esta indicación no aparece en las guías europeas.

Figura 1. Estrategias de reperfusión en el paciente con IAMEST durante las primeras 24 horas (manejo prehospitalario y hospitalario). Adaptado de las guías europeas de revascularización miocárdica57.

Terapia coadyuvante: fármacos antitrombóticos (antiaplaquetarios y antitrombínicos)

El grado de recomendación y el nivel de evidencia y la dosificación de los antiplaquetarios y antitrombínicos aparecen reflejados en la Tabla 3. La efectividad de la aspirina asociada a la fibrinolisis se demostró en el estudio ISIS-211, en el que los beneficios de la aspirina y la estreptocinasa eran aditivos. La primera dosis de 150–300 mg debe ser masticable (sin recubrimiento entérico) o en caso de no ser posible la vía oral, darse por vía i.v. (una dosis menor) y la dosis diaria de mantenimiento debe ser de 75-100 mg por vía oral.

Tabla 3. Dosis de tratamiento antitrombótico coadyuvante a la fibrinolisis.

Tratamiento antiplaquetario Dosis Clase Nivel
Aspirina 150-500 mg vo ó 250 mg iv si no es posible la ingesta oral. I
  • B (ESC)
  • A (ACC/AHA)
Clopidogrel Dosis de carga de 300 mg vo (sin carga en ˃75años), seguida de dosis de mantenimiento de 75 mg diarios vo. I A
Tratamiento antitrombínico Dosis Clase Nivel
Heparina no fraccionada Bolo i.v. de 60 U/kg con un máximo de 4.000 U seguido de infusión i.v. de 12 U/kg con un máximo de 1.000 U/h durante 24-48 h. Objetivo para el TTPA 50-70 s ó 1,5-2 veces el control monitorizado a las 3, 6, 12 y 24 h. I C
Enoxaparina
  • En pacientes < 75 años: bolo i.v. de 30 mg seguido 15 min más tarde de dosis s.c. de 1 mg/kg cada 12 h hasta el alta durante un máximo de 8 días.

Las primeras dos dosis s.c. no deben exceder los 100 mg.

  • En pacientes > 75 años: no se administra bolo i.v. inicial, se comienza con una dosis s.c. de 0,75 mg, con un máximo de 75 mg en las primeras dos dosis s.c.
  • En pacientes con un aclaramiento de Cr <30 ml/min, independientemente de la edad, la dosis s.c. se administra/ 24 h.
I A
Fondaparinux En pacientes tratados con estreptocinasa, bolo i.v. de 2,5 mg seguido de una dosis s.c. de 2,5 mg/24 h hasta 8 días o hasta el alta. No dar si el aclaramiento de Cr˂ 30 ml/min.
  • IIa*
  • I
  • B (ESC)
  • B (AHA/ACC)

En el estudio CLARITY-TIMI 2835, el tratamiento con clopidogrel asociado a aspirina redujo el riesgo de eventos cardiovasculares en los pacientes ≤75 años que habían sido tratado con fibrinolisis y en el COMMIT36, la adición de clopidogrel redujo la mortalidad total en dichos pacientes. Por tanto, existe evidencia en la literatura para recomendar el uso rutinario de clopidogrel asociado a aspirina como tratamiento coadyuvante a la fibrinolisis. Prasugrel y ticagrelor no han sido examinados junto al tratamiento con fibrinolíticos y no deberían administrarse en este contexto.

El papel de los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) usados en combinación con la angioplastia precoz post-fibrinolisis rutinaria no está aclarado. En el estudio GRACIA-337, 436 pacientes con IAMEST tratados con tenecteplasa, enoxaparina y aspirina, se randomizaron a recibir tirofibán o no recibirlo. No se encontró evidencia a favor de que la administración de tirofibán mejorase la perfusión epicárdica o miocárdica. La anticoagulación por vía parenteral se utiliza de forma generalizada durante y tras la fibrinolisis, hasta la revascularización (si se realiza) o por lo menos durante 48 h o el período de ingreso hospitalario, hasta un máximo de 8 días. La heparina no fraccionada demostró mejorar la permeabilidad coronaria en combinación con la alteplasa, aunque no fue así cuando se administraba con estreptocinasa38,39. La heparina no fraccionada requiere un ajuste cuidadoso de su dosificación; las determinaciones de TTPa ˃70 se asocian con un mayor riesgo de sangrado, reinfarto y muerte. Varios estudios han comparado la efectividad de la enoxaparina frente a la heparina no fraccionada en el contexto de la fibrinolisis, con un beneficio clínico neto global a favor de la primera. Así, en el ASSENT 3 (n=6095)40, la enoxaparina en dosis estándar combinada con tenecteplasa durante un máximo de 7 días, redujo la incidencia de reinfarto o isquemia refractaria al tratamiento, comparada con la heparina no fraccionada. Sin embargo, en el estudio ASSENT-3 PLUS (n=1639)41, la administración prehospitalaria de la misma dosis de enoxaparina resultó en un aumento significativo en la tasa de hemorragia intracraneal en los pacientes ancianos. En el estudio ExTRACT–TIMI 2542, (n=20506) se utilizó una dosis más baja de enoxaparina en los pacientes ˃ 75 años y en aquellos con insuficiencia renal (con aclaramiento de creatinina ≤30 mL/min). La enoxaparina se asoció con una reducción en el riesgo de muerte y reinfarto a 30 días comparada con la heparina no fraccionada ajustada al peso, pero a expensas de un aumento significativo de la incidencia de sangrado no cerebral. La enoxaparina presentó un beneficio clínico neto (ausencia de muerte, infarto no fatal y hemorragia intracraneal) comparada con la heparina no fraccionada. Finalmente, en el estudio OASIS-643, fondaparinux demostró ser superior a placebo y a heparina no fraccionada en términos de muerte y reinfarto, especialmente en los pacientes que recibieron estreptocinasa. En un gran ensayo clínico con estreptocinasa44, no se observó una reducción de la mortalidad a 30 días con bivalirudina (un inhibidor directo de la trombina, administrado durante 48 horas), aunque sí se objetivaron menos reinfartos, comparada con heparina no fraccionada, a expensas de un aumento no significativo en los sangrados no cerebrales. La bivalirudina no ha sido estudiada en combinación con agentes fibrinoespecíficos. No existe, por lo tanto, evidencia científica suficiente para apoyar el uso de inhibidores directos de la trombina como tratamiento coadyuvante a la fibrinolisis. El tratamiento con tenecteplasa, aspirina, clopidogrel y enoxaparina es la combinación antitrombótica que ha sido más estudiada37,45-47 como parte de la estrategia fármaco-invasiva en el IAMEST.

Eficacia de la reperfusión tras la fibrinolisis

Para valorar el éxito de la fibrinolisis, se han utilizado variables tradicionales como la resolución de la elevación del segmento ST˃50%, el alivio del dolor torácico y la presencia de arritmias de reperfusión. El cese por completo del dolor, junto con la resolución de la elevación del segmento ST>70% (en la derivación que muestra la mayor elevación inicial) es altamente sugestivo de éxito del tratamiento. La resolución (completa o casi completa) del ST a los 60 o 90 minutos tras el tratamiento fibrinolítico es un marcador valioso de recanalización de una arteria. Por el contrario, la mejoría parcial o la ausencia de mejoría en el grado de elevación del ST no es tan preciso para predecir la presencia de una arteria ocluida48. La ausencia de resolución de la elevación del ST se asocia a un peor pronóstico49. La combinación de <50% de resolución del ST y la ausencia de arritmias de reperfusión a las dos horas del tratamiento predice un flujo TIMI<3 en la arteria culpable con una sensibilidad del 81%, una especificidad del 88%, un valor predictivo positivo del 87% y un valor predictivo negativo del 83%50. La falta de resolución de la elevación del ST al menos en un 50% en la derivación que presenta la mayor elevación a los 60 o 90 minutos, debe hacernos considerar la realización urgente de una angioplastia de rescate.

Angioplastia tras la fibrinolisis

Tras la instauración del tratamiento fibrinolítico, el paciente debería trasladarse a un centro con disponibilidad de angioplastia. En caso de fracaso de la fibrinolisis o de evidencia de reoclusión o reinfarto con recurrencia de la elevación del segmento ST, el paciente debe ser trasladado inmediatamente para realizarse una angiografía y angioplastia de rescate51. La readministración de un agente fibrinolítico no ha demostrado ningún beneficio frente al manejo conservador52. Varios ensayos clínicos aleatorizados y tres metanálisis53 demostraron que la coronariografía post-fibrinolisis rutinaria y angioplastia, si es precisa, reduce las tasas de reinfarto y de isquemia recurrente comparada con la estrategia conservadora, en la que sólo se indicaban la coronariografía y revascularización en los pacientes con isquemia inducida o reinfarto o con disfunción ventricular izquierda. Los beneficios de la angioplastia precoz tras la fibrinolisis se observaron en ausencia de un aumento del riesgo de efectos adversos (accidente cerebrovascular o sangrado mayor). En un metanálisis54 que incluyó 7 estudios aleatorizados, la estrategia de una coronariografía precoz tras la fibrinolisis, se asoció con una reducción significativa en la incidencia de muerte o infarto agudo de miocardio a 30 días y a un año, sin un aumento en el riesgo de sangrado mayor. En este estudio se sugiere además que el beneficio de la angioplastia post-fibrinolisis puede ser más evidente en los pacientes con un perfil de riesgo más alto. De acuerdo con la evidencia científica, se recomienda la realización de una coronariografía y angioplastia rutinarias tras la fibrinolisis, como parte de la llamada 'estrategia fármaco-invasiva'. El estudio GRACIA-4, actualmente en marcha, está investigando si la fibrinolisis realizada con tratamientos coadyuvantes modernos y con angioplastia post-fibrinolisis de forma rutinaria, puede alcanzar resultados similares o mejores que la angioplastia primaria.

Otro aspecto importante es decidir el momento adecuado para realizar la angioplastia tras una fibrinolisis exitosa, encontrándose una gran variación en los diferentes ensayos clínicos55,56. En los ensayos clínicos que apoyan la estrategia invasiva precoz tras un manejo farmacológico inicial, el rango de tiempo entre la fibrinolisis y la angioplastia fue entre 0 y 24 horas, por lo tanto, se debe considerar el traslado a un hospital con angioplastia tras la administración del tratamiento fibrinolítico incluso en los pacientes sin perfil de alto riesgo. Al objeto de evitar la realización de la angioplastia durante la fase protrombótica tras la fibrinolisis y minimizar el riesgo de reoclusión, actualmente, se recomienda una ventana de 3-24 h tras el éxito de la fibrinolisis, realizando únicamente una angioplastia más precozmente en aquellos pacientes con evidencia de fibrinolisis fallida. En los pacientes estables en los que no sea posible el traslado para angioplastia dentro de las primeras 24 horas, la coronariografía debe considerarse como parte de la 'estrategia fármaco-invasiva', puesto que el beneficio persiste más allá de ese periodo, fundamentalmente en los pacientes con una arteria permeable, pero con una estenosis significativa.

Las recomendaciones especificas y niveles de evidencia aportados por las guías europeas y americanas en este aspecto se resumen en32,34:

  1. Se recomienda el traslado a un hospital con angioplastia para la realización de una coronariografía de los pacientes con un IAMEST que desarrollan shock cardiogénico o insuficiencia cardíaca aguda grave, independientemente del tiempo desde el inicio de los síntomas. (Clase I; Nivel de evidencia: A.)
  2. Se recomienda el traslado urgente a un hospital con angioplastia para la realización de una coronariografía de los pacientes con un IAMEST en los que se evidencia una reperfusión fallida o reoclusión tras la fibrinolisis. (Clase I; Nivel de evidencia: B en las guías europeas; y Clase IIa, Nivel de evidencia B en las guías americanas.)
  3. Se recomienda el traslado a un hospital con angioplastia para la realización de una coronariografía y revascularización de la arteria responsable del infarto de los pacientes con un IAMEST que han recibido fibrinolisis, incluso aunque persistan hemodinámicamente estables y con evidencia clínica de una reperfusión exitosa. (Clase I; Nivel de evidencia: A en las guías europeas; y Clase IIa, nivel de evidencia B en las guías americanas.)
  4. Se recomienda realizar la angiografía en los pacientes estables tras una fibrinolisis exitosa entre las 3 y 24 horas tras la administración del fibrinolítico. (Clase IIa; Nivel de evidencia: B.)

Conclusiones

Los beneficios del tratamiento fibrinolítico en pacientes con IAMEST están bien establecidos, con una reducción en la mortalidad y en la morbilidad 'tiempo-dependiente' durante las primeras 12 horas desde el comienzo de los síntomas, aunque el beneficio es tanto mayor cuanto más precoz sea su administración.

Basándonos en la evidencia actual, la angioplastia primaria debería ser considerada la estrategia de reperfusión de elección siempre y cuando esté disponible en un período inferior a 2 horas desde el primer contacto médico y preferiblemente en centros con mucho volumen de pacientes. En pacientes que se presentan precozmente con gran volumen de miocardio en riesgo, la demora debe ser más corta, considerándose razonable una demora máxima de 90 minutos. Por el contrario, en centros donde no es posible conseguir una reperfusión mecánica en un periodo de tiempo inferior a 2 horas, la fibrinolisis precoz debería ser la estrategia de reperfusión de elección, incluso en los pacientes ancianos, puesto que en esta población también ha demostrado ser un tratamiento beneficioso y seguro.

Sin embargo, la aplicación de las estrategias clínicas de reperfusión está sujeta a las limitaciones logísticas de los diferentes sistemas sanitarios y regiones geográficas de todo el mundo. Así, a raíz de los resultados más recientes de los estudios de trombolisis prehospitalaria, en el ámbito rural o en aquellos escenarios donde la angioplastia primaria no puede ofertarse a los pacientes con IAMEST dentro de los tiempos recomendados, con un largo trayecto hasta los hospitales terciarios, se debe favorecer la iniciativa de la terapia fibrinolítica prehospitalaria, realizada lo más precozmente posible, mientras que en las áreas urbanas, con transportes rápidos en ambulancias y trayectos cortos hasta el hospital, el beneficio de la terapia prehospitalaria no es tan claro y probablemente en estos casos, la angioplastia primaria debe continuar siendo la estrategia de reperfusión de elección.

Referencias

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