Papel de los factores genéticos y otros biomarcadores en la estimación del riesgo y la prevención cardiovascular

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Dr. Roberto Elosua
Grupo de Epidemiología y Genética Cardiovascular, IMIM (Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas)
Barcelona
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Dra. Carla Lluís
Grupo de Epidemiología y Genética Cardiovascular, IMIM (Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas)
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Dra. Montserrat Fitó
Grupo de Nutrición y Riesgo Cardiovascular, IMIM (Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas). CIBER de Obesidad y Nutrición
Barcelona


Contenido

Introducción

Figura 1: incidencia de cardiopatía isquémica (CI) a 10 años en las diferentes categorías de riesgo coronario, distribución de la población en dichas categorías de riesgo, y porcentaje de casos de enfermedad coronaria que se presentan en cada categoría de riesgo en el seguimiento de la cohorte REGICOR (14)

Como ya se ha descrito con detalle en apartados anteriores, la cardiopatía isquémica (CI) y la enfermedad cerebrovascular continúan siendo la primera y segunda causa de mortalidad y la primera y tercera causa de años de vida perdidos y de años ajustados vividos con discapacidad a nivel mundial1,2. Existen pruebas científicas de que los acontecimientos cardiovasculares se pueden prevenir3 fundamentalmente mediante el control de sus factores de riesgo4. Por este motivo uno de los principales objetivos es la reducción de la incidencia de estos acontecimientos a escala poblacional5. De todos modos, la mejor estrategia para cumplir dicho objetivo todavía no está claramente definida6. Se pueden usar tres estrategias complementarias para la prevención cardiovascular: i) intervención poblacional, definiendo estrategias que afectan a toda la población y que se basan en la promoción de estilos de vida saludables7 o en legislaciones que limitan la exposición a factores de riesgo como puede ser la ley que limita el consumo de tabaco en lugares públicos8,9; ii) métodos de cribado poblacional, que se usan para identificar e intervenir en individuos de alto riesgo de presentar la enfermedad; y iii) prevención secundaria, cuya finalidad es la de disminuir el riesgo de recurrencias en pacientes con enfermedad ya diagnosticada.

Figura 2. Representación esquemática del continuo del riesgo cardiovascular y de los diferentes tipos de biomarcadores relacionados que pueden contribuir a mejorar la capacidad predictiva de las funciones de riesgo. CVRF: factor de riesgo cardiovascular; ITB: Índice tobillo-brazo; MRI: imagen por resonancia magnética; PET: tomografía por emisión de positrones.

El cribado poblacional se basa en la estimación de riesgo cardiovascular en todos los individuos que entran en contacto con el sistema de salud por cualquier causa (cribado oportunista) o en aquellos con una elevada probabilidad de sufrir un evento cardiovascular debido a que o bien tienen historia familiar de cardiopatía coronaria precoz o hipercolesterolemia familiar (cribado de alto riesgo). Normalmente el riesgo cardiovascular se estima mediante funciones de riesgo que proporcionan la probabilidad de presentar un acontecimiento cardiovascular en un periodo determinado de tiempo, típicamente 10 años10-13, mediante el uso de información individual sobre la exposición a los diferentes factores de riesgo cardiovascular.

Las funciones de riesgo estiman correctamente la probabilidad de aparición de un acontecimiento cardiovascular en la población, sin embargo uno de los principales problemas de estas funciones es su baja sensibilidad cuando se aplican a individuos. En la Figura 1 podemos ver con datos del seguimiento a 10 años de la cohorte del estudio REGICOR como la probabilidad estimada de incidencia de enfermedad coronaria en un periodo de 10 años predicha por la función adaptada de Framingham se ajusta muy razonablemente a la incidencia observada, sin embargo y dado que gran parte de la población se encuentra en los grupos de riesgo bajo y moderado, la mayoría de los acontecimientos se presenta en estos dos grupos sobre los que en principio no se realizan medidas de prevención muy intensivas14.

Por lo tanto, se necesitan nuevas herramientas para mejorar la sensibilidad de las funciones de riesgo y así mejorar la clasificación de los individuos en las diferentes categorías de riesgo. Una de las posibles estrategias para lograr este objetivo es la inclusión de nuevos biomarcadores en las funciones de riesgo clásicas que permitan mejorar la capacidad predictiva. Estos biomarcadores pueden obtenerse de los diferentes estadios evolutivos del continuo del riesgo cardiovascular (Figura 2): desde la interacción de biomarcadores genéticos con los estilos de vida, hasta los biomarcadores de imagen que indiquen presencia de arteriosclerosis en fases avanzadas, pasando por biomarcadores bioquímicos en sangre.

En este apartado presentamos una revisión narrativa sobre la contribución de los diferentes biomarcadores en la mejora de la capacidad predictiva de las funciones de riesgo clásicas. En primer lugar revisaremos cómo se debe evaluar la contribución de los nuevos biomarcadores, posteriormente presentaremos datos sobre biomarcadores genéticos, sistémicos sanguíneos y de imagen, y finalmente presentaremos algunos de los retos de investigación para el futuro.

La evaluación del valor añadido de nuevos biomarcadores

En 2009 la American Heart Association (AHA) publicó unas directrices para la evaluación de nuevos biomarcadores de riesgo y su posterior aplicación en la práctica clínica15 que se resumen en la Tabla 1. Las diferentes fases de evaluación requieren el uso de diferentes diseños de estudio (por ejemplo, de casos y controles, cohortes, estudios clínicos aleatorizados), y de diferentes estadígrafos que son específicos para cada etapa. En las dos primeras etapas se evalúa la asociación entre el biomarcador y la enfermedad en estudios de casos y controles o en estudios de cohorte. La asociación es necesaria pero no suficiente, el biomarcador tiene que mejorar la capacidad predictiva de los instrumentos que se utilizan en la práctica clínica (fase 3).

Tabla 1. Resumen de la guía de la American Heart Association para la evaluación de la utilidad de nuevos biomarcadores 15 y los diseños de estudio y medidas estadísticas necesarias en cada paso.

Fases Motivación Diseño Medida estadística
1. Prueba de concepto Es el nuevo biomarcador capaz de diferenciar sujetos con y sin enfermedad? Caso-control OR
2. Validación en un estudio prospectivo Puede el biomarcador predecir la aparición de futuros eventos? Caso-cohorte RR
Cohorte
3. Valor añadido El nuevo biomarcador mejora la capacidad de predicción de los marcadores de riesgo ya establecidos? Caso-cohorte Discriminación
Cohorte Calibración
Reclasificación
4. Utilidad clínica El nuevo biomarcador cambia suficientemente el riesgo predicho de forma suficiente para cambiar la terapia recomendada? Caso-cohorte Beneficio neto
Cohorte
5. Resultados clínicos El uso del nuevo biomarcador mejora los resultados clínicos, especialmente cuando se ha probado en un ensayo clínico aleatorizado? Ensayo clínico RR
6. Coste-efectividad El uso del nuevo biomarcador puede mejorar los resultados clínicos lo suficiente como para justificar los costos adicionales de las pruebas y el tratamiento? Análisis de coste-efectividad Coste por QALY

OR: Razón de Odds o Odds Ratio; RR: Riesgo Relativo; QALY: Quality-adjusted life year (es una medida de la magnitud de la enfermedad que incluye tanto la cantidad como la calidad de vida: años de vida ajustados por calidad- AVAC en Español).

Para evaluar esta mejora, pueden usarse tres distintas métricas16:

Calibración, que evalúa si el riesgo predicho se ajusta a la incidencia observada. En esta evaluación se utilizan diferentes pruebas estadísticas como por ejemplo la de Hosmer–Lemeshow o la prueba de Ji cuadrado de Pearson. En la Figura 3-A se muestra un ejemplo de evaluación de calibración, en el que se observa que el estadígrafo Ji cuadrado es pequeño y el valor de P es superior a 0,05 de manera que podemos concluir que no hay diferencias entre lo predicho y lo observado.

. Figura 3. Diferentes estadígrafos para evaluar la capacidad predictiva de un biomarcador o función de riesgo.

Discriminación, que evalúa la capacidad de poder separar a los individuos que presentarán de aquellos que no presentarán acontecimientos. Normalmente se calcula el área bajo la curva ROC (Receiver Operating Characteristics) o el estadístico C, que viene definida por la línea que representa la relación entre sensibilidad y 1-especificidad para los diferentes valores posibles del biomarcador/función que se evalúan (Figura 3-B). El estadístico C es un valor numérico entre 0 y 1, un valor de 0,5 indica nula discriminación, equivaldría a echar una moneda al aire, y un valor 1 equivaldría a una discriminación perfecta. El estadístico C representa la probabilidad de que el riesgo estimado sea mayor en un caso que en el resto de los participantes. Algunos autores se refieren a este estadígrafo como la principal métrica para evaluar la discriminación, sin embargo su valor en pruebas no diagnósticas como son las funciones de predicción de riesgo también está cuestionada17. En el caso de las funciones de riesgo cardiovascular la edad y el sexo son los variables que aportan gran parte de la capacidad de discriminación, y la inclusión del resto de factores de riesgo cardiovascular mejora esta capacidad pero muy ligeramente. Por este motivo en los últimos años se han propuesto nuevos indicadores de la mejora de la predicción como la reclasificación18.

Reclasificación, evalúa si la incorporación de un nuevo biomarcador mejora el cálculo de la estimación de la probabilidad de aparición del acontecimiento de interés. Se utilizan dos tipos de métricas, aquellas que consideran los cambios entre las categorías de riesgo que se utilizan en la práctica clínica (net reclassification index), y aquellas que evalúan el cambio en la estimación de la probabilidad de forma lineal (integrated discrimination improvement):

  • Net reclassification index (NRI) 18,19. Se utiliza para comparar la clasificación de los individuos en diferentes categorías de riesgo utilizando dos funciones de riesgo (clásicamente, sin y con el biomarcador evaluado) (Figura 3-C). Idealmente, la función con el nuevo biomarcador tendría que aumentar la categoría de riesgo en las personas que presentan el acontecimiento de interés y disminuir la categoría de riesgo en aquellas que no lo presentan. Algunos autores presentan el cálculo de un estadígrafo denominado NRI clínico que se refiere únicamente a la reclasificación observada en el subgrupo de la población con riesgo intermedio que es el que genera más dudas a nivel clínico.
  • Integrated discrimination improvement (IDI)19. Cuando no hay categorías de riesgo predefinidas se puede estimar el IDI que nos indica si la inclusión del nuevo biomarcador mejora la estimación de la probabilidad de presentar el acontecimiento de interés considerando esta probabilidad como una variable continua.

Con la evaluación de los biomarcadores mediante estas métricas podemos responder al valor añadido de los nuevos biomarcadores. En las siguientes fases se trata de evaluar su relación coste-beneficio y demostrar mediante un estudio experimental si su utilización también contribuye a disminuir la incidencia de la enfermedad.

Biomarcadores genéticos y estimación de riesgo cardiovascular

En los últimos años se ha producido un gran avance en el descubrimiento de nuevas variantes genéticas asociadas con enfermedades cardiovasculares, sobre todo con la cardiopatía isquémica habiéndose identificado 46 loci relacionados con esta enfermedad20. Una de las potenciales utilidades de estas variantes es su utilización para mejorar la capacidad predictiva de las funciones de riesgo. Sin embargo, estas variantes genéticas presentan individualmente una magnitud de asociación con la cardiopatía isquémica pequeña (OR que oscilan entre 1,06 a 1,51 para las variantes conocidas) que limita su potencial capacidad predictiva. Para abordar este problema, se ha propuesto el uso de puntuaciones o scores de riesgo genéticos (genetic risk scores -GRS-) para así capturar el efecto aditivo de las múltiples variantes presentes en cada individuo, y resumir así en una única variable toda la carga genética de riesgo y mejorar así su potencial capacidad predictiva.

Computación, comportamiento e inclusión de las puntuaciones de riesgo genético en las funciones de riesgo

Figura 4. Distribuciones de diferentes puntuaciones de riesgo genético dependiendo el número de variantes que lo conforman. Adaptado de Plomin y colaboradores21. MAF: frecuencia del alelo minoritario; GRS: puntuación o score de riesgo genético.

Los GRS se expresan generalmente como el número de alelos de riesgo presentes en un individuo. Por ejemplo un GRS compuesto de una única variante genética con una frecuencia poblacional del 50% tendrían respectivamente una distribución poblacional de 25%, 50% y 25% de individuos con 0, 1 y 2 alelos de riesgo (Figura 4a); un GRS compuesto de 2 variantes, cada una con una frecuencia del 50% tendrían respectivamente una distribución poblacional de 6,25% 25% 37,5% 25% y 6,25% de individuos con 0, 1, 2, 3 y 4 alelos de riesgo (Figura 4b). En una muestra grande, compuesta de una selección de individuos al azar, esta distribución comienza a acercarse a una distribución normal, sobretodo a medida que aumenta el número de variantes genéticas independientes del SRG (Figura 4c). Esto es válido en cualquier población finita, para cualquier número de variantes genéticas que comprenden el GRS y con cualquier distribución de frecuencias de los alelos de riesgo. Si los casos tienen un mayor número de alelos de riesgo que los controles, esperaremos que la distribución del GRS en los casos quede desplazada hacia la derecha con respeto a la de los controles (Figura 4d) 21.

Como hemos comentado un GRS se puede expresar como el número de alelos de riesgo que posee un individuo, pero también se puede ponderar cada alelo de riesgo por la magnitud de su asociación con la enfermedad de interés:

Fórmula de cuantificación del riesgo genético

donde:

  • βi: efecto de la variante i en la enfermedad o fenotipo estudiado.
  • SNPi={0,1,2}: el número de copias del alelo de riesgo en la variante genética i.

El valor del GRS calculado para cada individuo puede ser incluido como una variable más en la función de riesgo de la misma manera que el resto de variables ya incluidas en la función.

Capacidad predictiva de las puntuaciones de riesgo genético

Existen varios estudios que han analizado el papel potencial de los marcadores genéticos en la predicción del riesgo cardiovascular, bien usando estudios con diseño caso control22-27, caso-cohorte28-29 o cohorte30-39. La mayoría de estos estudios han analizado el papel de variantes genéticas procedentes de estudios de asociación global del genoma, y han confirmado la asociación de dichas variantes en muestras prospectivas. Aunque algunos de los estudios se han centrado únicamente en el papel de la variante genética situada en el cromosoma 9 (la que tiene una magnitud de efecto mayor sobre CI)22,30,34,37,39, la mayoría lo han hecho analizando el papel combinado de varias variantes mediante un GRS. En la Tabla 2 se presenta un resumen de las principales características y resultados observados en estos estudios.

Tabla 2. Resumen de las características y resultados principales de los estudios que han evaluado la mejora en la capacidad predictiva de acontecimientos cardiovasculares al incluir biomarcadores genéticos.

Autor Población* Fenotipo clínico↑ Variantes genéticas Asociación Discriminación ∆AUC NRI NRI clínico
Caso-Control
Davies,2010 22 OHGS:

3.323 Ca/2.319 Co

CI 1 SNP independiente FRCV (9p21) --- 0,003 --- ---
WTCC:

1.926 Ca/2.938 Co

12 SNPs independien-tes de FRCV 0,008
Anderson, 2010 23 Pacientes con coronariografía 1.086 Ca/482 Co CI 5 SNPs (relacionados e independientes de FRCV) OR: 1,24 0,008 16,0% 28,3%
Qi,2011 24 Hispanos: 1.989 Ca/2.096 Co IAM 3 SNPs (relacionados e independientes de FRCV) OR: 1,18 0,010 -- ---
Qi, 2010 40 Pacientes con diabetes tipo II: 1.076 Ca /1.430 Co CI 5 SNPs (relacionados e independientes de FRCV) OR: 1,19 --- --- ---
Lv, 2012 26 Población china 1.007 Ca/889 Co CI 8 SNPs (relacionados e independientes de FRCV) OR: 1,28 0,022 --- ---
Patel, 2012 27 Población EUA<70 a 1.338 Ca/1.649 Co IAM 11 SNPs OR: 1,12 0,012 --- ---
Caso-Cohorte
Hughes, 2012 28 Población Europea 622 Ca/1.361 Subcohorte CI 11 SNPs+2 Haplotipos --- 0,009 7,5% 6,3%
11 SNPs + 4 SNPs (independientes de FRCV) --- 0,011 6,5% 5,1%
Vaarhorst, 2012 29 Población Europea 742 Ca/2.221 Subcohorte CI a 12 a 29 SNPs ndependient-es de FRCV HR: 1,12 --- 2,8% ---
Cohorte
Morrison, 2007 33 ARIC, población

USA: 13.907

CI a 13 a 10 SNPs Población blanca HR: 1,10 0,002 NR ---
11 SNPs poción negra HR: 1,20 0,011
Kathiresan, 2008 31 Malmö, Población

Europea: 4.232

CVD a 16 a 9 SNPs, relacionados con lípidos HR: 1,15 0,003 --- ---
Talmud, 2008 37 NPHS-II, Hombres mediana edad Reino Unido

2.742

CI a 15 a 1 SNP independiente FRCV (9p21) AA vs AG: 1,38 0,02 13,8% ---
AA vs GG: 1,57
Brautbar, 2009 30 ARIC, Población EUA (Blancos),

9.998

CI a 15 a 1 SNP independiente FRCV (9p21) HR: 1,20 0,004 0,8% 6,2
Paynter, 2009 34 WGHS, Mujeres blancas EUA

22.192

CVD a 10 a 1 SNP independiente FRCV (9p21) AA vs AG: 1,25 0,002 Framingham: 2,7% ---
AA vs GG: 1,32 Reynolds: -0,2%
Paynter, 2010 35 WGHS mujeres EUA blancas, 19.313 CVD a 12 a 101 SNPs relacionados e independientes de FRCV HR: 1,00 0,000 0,5% NR
12 SNPs independien-tes de FRCV HR: 1,04 0,001 0,5%
Ripatti, 2010 36 Población general Europea, 30.725 CI a 11 a 13 SNPs (relacionados e independientes de FRCV) HR: 1,66 (Q5-Q1) 0,001 2,2% 9,7%


Shiffman, 2011 39 CHS, EUA>65 a, 4.284 IAM a 13 a 1 SNP independiente FRCV (9p21) HR: 1,22 (H blancos) ∆AUC: 0,005 2,1 ---
HR: 1,16 (M blancas) ∆AUC: 0,002 -1,8 ---
HR: NR (H negros) ∆AUC: 0,034 18,2% ---
1 SNP (portadores de KIF6 719Arg) HR: 1,42 (H blancos) ∆AUC: 0,015 2,7 ---
HR: 1,05 (M blancas) ∆AUC:-0,001 0,7 ---


Lluis-Ganella, 2012 41 Población general, Framingham 3.537 + REGICOR 2.351 11,9 años seguimiento, 536 CI 8 SNPs (independientes de FRCV) HR: 1,13 No 6,37 17,44
Thanassoulis, 2012 38 Framingham, población general de EUA, 3.014 11 años seguimiento, 182 CI 13 SNPs (relacionados e independientes de FRCV) HR: 1,07 0,002 19,0% ---

* OHGS: Ottawa Heart Genomics Study; WTCCC: Wellcome Trust Case Control Consortium; Ca: Casos; Co: Controles; EUA: Estados Unidos de America; NPHS-II: Northwick Park Heart Study II; WGHS; Women Genome Health Study; CHS: Cardiac Health Study; REGICOR: Registre Gironí del Cor. † CI: Cardiopatía isquémica; IAM: Infarto agudo de miocardio; CVD: Enfermedad cardiovascular. ‡ p-valor < 0,05 OR: Razón de Odds o Odds Ratio; HR: Hazard Ratio; NR: No reportado; AUC: Área bajo la curva; NRI: Índice de reclasificación neta; FRCV: Factores de riesgo cardiovascular.

Todos los estudios, con la excepción del estudio del Women’s Genome Health Study34,35 han observado una asociación estadísticamente significativa entre el GRS y la incidencia de CI, presentando unos efectos para cada incremento en una unidad del GRS entre 1,07 y 1,22. A pesar de esta asociación entre el GRS y CI, sólo en 8 de 18 se observó una mejora estadísticamente significativa en el estadístico C, aunque mínimas (entre <0,001 y 0,034). En cuanto a la reclasificación, se observó una mejora en 6 de 11 de los estudios que evaluaron esta métrica, con mejoras de entre el 2,2% y el 19% cuando se considera el global de la población. Seis de estos estudios han analizado lo que se ha denominado el NRI clínico, analizando únicamente los individuos categorizados inicialmente como de riesgo intermedio, y en cinco de ellos se ha observado una mejora en la reclasificación que oscila entre el 5% y el 28%.

Ventajas y limitaciones del uso de puntuaciones de riesgo genético

La mayor ventaja de la introducción de la información genética en comparación con otros biomarcadores es que los genotipos de una persona permanecen invariables durante toda la vida. Por lo tanto, la información proporcionada por una prueba genética podría ser más representativa de la exposición continuada a lo largo de la vida que una medida de laboratorio o clínica que se mide una sola vez y que además es susceptible de errores de medición y de una variabilidad intra-individual e inter-observador. Además y por este motivo con una única determinación en la vida sería suficiente para determinar un genotipo o genotipos concretos. Otra de las características de los GRS en términos de su utilidad para la evaluación de riesgo es que se comportan de una manera similar a los factores de riesgo cardiovascular clásicos42,43, ya que la magnitud de la asociación en diferentes poblaciones es similar32, aunque el riesgo cardiovascular basal sea diferente. Además, la inclusión de GRS permite añadir un número ilimitado de variantes genéticas en las funciones de riesgo sin afectar las propiedades matemáticas ni de la función de riesgo ni de la puntuación de riesgo genético. Por último, otra de las ventajas de las variantes genéticas es que 28 de las 46 identificadas con la cardiopatía isquémica hasta el momento no están relacionadas con los factores de riesgo clásicos de manera que su inclusión en las funciones de riesgo puede aportar información adicional y complementaria a la ya existente.

Entre las limitaciones del uso de la información genética como un marcador de riesgo está el hecho de que la proporción de la variabilidad fenotípica explicada actualmente por las variantes genéticas asociadas con cardiopatía isquémica es del 11%. Otra limitación que existe para el uso de variantes genéticas para mejorar la predicción de futuros eventos cardiovasculares es el hecho de que este tipo de biomarcador no puede ser utilizado para monitorizar cambios durante la vida, ya que son invariables, aunque sí que podrían serlo para evaluar las respuestas a los tratamientos o intervenciones, por ejemplo si individuos con un determinado perfil genético responden mejor o peor a un tratamiento determinado.

Las guías actuales no recomiendan la utilización de biomarcadores genéticos en la predicción del riesgo cardiovascular13, aunque en los últimos dos años como hemos visto se están publicando diferentes estudios observacionales que apoyan su capacidad predictiva a un nivel similar a otros biomarcadores como la proteína C reactiva.

Biomarcadores bioquímicos y estimación de riesgo cardiovascular

La identificación y evaluación de biomarcadores en sangre es un campo de investigación con creciente interés en el área de la mejora de la predicción cardiovascular. Gran parte de estos biomarcadores están relacionados con procesos de inflamación, estado oxidativo, apoptosis, angiogénesis, remodelado tisular, coagulación y función renal44-49. En un estudio reciente, Blankenberg y colaboradores50 evaluaron 30 marcadores emergentes de riesgo cardiovascular en una cohorte de 7.915 sujetos, con 538 eventos cardiovasculares a 10 años, validando los resultados en otra cohorte de 2.551 individuos se identificaron que los biomarcadores con una mayor capacidad predictiva fueron la proteína C reactiva (PCR), el péptido natriurético cerebral (BNP, Brain Natriutetic Peptide) y la troponina-I. Una variable compuesta por estos tres biomarcadores mejoraba el estadígrafo C (Δ=0,02) y la reclasificación (NRI=11%; IC 95%: 0,05 – 0,17) comparado con los factores de riesgo clásicos. Otros estudios que también han evaluado simultáneamente múltiples biomarcadores también se han centrado en estos tres biomarcadores observando una mejora en el estadístico C que oscila entre 0,007 y 0,059, y la reclasificación global entre 0 y 11,0% en los diferentes estudios (Tabla 3)50,63,66,76. En el único estudio que ha analizado la reclasificación clínica, se observa que ésta pasa de 0% en la población global al 7,4% en el grupo de riesgo intermedio66.

Tabla 3. Resumen de las características y resultados principales de los estudios que han analizado la mejora en la capacidad predictiva de las funciones de riesgo al incluir biomarcadores sanguíneos.

Autor Población Acontecimientos Discriminación ∆AUC NRI NRI clínico
Proteina C Reactiva
van der Mer 2003 56 7983 (H y M), Holanda Coronarios(Ca-Co Anidado) <0,01 --- ---
Danesh, 2004 57 18569 (H y M)Islandia Coronarios(Ca-Co Anidado) 0,01 --- ---
Koenig, 2004 58 3435 H, Alemania Coronarios 0,015* --- ---
Wilson, 2005 59 4446 (H y M), EUA Coronarios <0,01 --- ---
Boekholdt, 2006 60 25663 (H y M) Reino Unido Coronarios(Ca-Co Anidado) 0,01* --- ---
Cook, 2006 61 15048 (M) EUA Cardiovascular 0,002* --- ---
Olsen, 2007 62 2656 (H y M), Dinamarca Cardiovascular <0,01 --- ---
Zethelius, 2008 63 661 (H y M) Suecia Muerte cardiovascular 0,028 --- ---
Wilson, 2008 64 4446 (H y M), EUA Coronario 0,002 11,8%* ---
Ridker, 2008 65 10724 (H)EUA Cardiovascular 0,010 8,4%* 15,8%*
Shah, 2009 55 3441 (H y M), Reino Unido Coronario 0,04* 8,5% ---
Melander, 2009 66 5067 (H y M), Suecia Cardiovascular/Coronario 0,003/---- 1,1%/---- ----/----
Wannamethee 2011 67 3649 (H) Reino Unido Cardiovascular <0,01 0,6% ---
Daniels, 2011 68 1391 (H),EUA Muerte cardiovascular --- -1,6%
Kavousi, 2012 69 5933 (H y M)Holanda Coronario <0,01 --- ---
Emerging Risk Factors Collaboration 2012 57 246.669 (H y M), 52 cohortes Coronario 0,004* 1,5%*
BNP
Olsen,2007 62 2656 (H y M),Dinamarca Cardiovascular 0,01 --- ---
Zethelius 2008 63 661 (H y M), Suecia Muerte cardiovascular 0,034 --- ---
Melander, 2009 66 5067 (H y M),Suecia CardiovascularCoronario 0,004 / 0,006 0,4% / 1,2% --- / ---
Wannamethee 2011 67 3649 (H) Reino Unido Cardiovascular 0,018* 8,8%* ---
Daniels, 2011 68 1391 (H), EUA Muerte cardiovascular --- 3,9%
Kavousi, 2012 69 5933 (H y M)Holanda Coronario 0,02* 7,6%* 33%*
Welsh, 2013 73 4801 (H),Escocia Cardiovascular 0,013* 19,8%*
Troponina
De Lemos 2010 74 3546 (H y M)EUA Mortalidad 0,025* --- ---
Saunder, 2011 75 6440 (H y M) EUA Coronario 0,009* 4,5%* 11,7%
Leistner, 2012 76 5388 (H y M)Alemania Cardiovascular 0,039* 11,5%* ---
Múltiples
Zethelius,2008 63 661 (H y M),Suecia Muerte cardiovascular CRP+ BNP+ Troponina+ Cistatina 0,059* --- ---
Melander, 2009 66 5067 (H y M),Suecia Cardiovascular CRP+ BNP 0,007* 0,0% 7,4%*
Blankenberg, 2010 50 7915 (H y M)Finlandia 2552 (H), Irlanda Cardiovascular CRP+ BNP+ Troponina 0,03* 11,0%* ---
Leistner, 2012 76 5388 (H y M) Alemania Cardiovascular CRP+ BNP+ Troponina 0,058* ---

∆AUC: Incremento en área bajo la curva o estadígrafo C; NRI: Net Reclassification Index; Ca: Caso; Co: Control; H: Hombres; M: Mujeres; EUA: Estados Unidos de América; BNP: Péptido natriurético cerebral; CRP: Proteína C reactiva; *p-valor < 0,05

En este apartado revisaremos los conocimientos actuales sobre los biomarcadores centrándonos especialmente en los tres mencionados que consideramos los más relevantes.

Estado inflamatorio

La arteriosclerosis es un proceso inflamatorio en el que en la placa se produce una interacción entre células inflamatorias-inmunológicas y se producen un gran número de moléculas bioactivas como agonistas y antagonistas de crecimiento, así como citoquinas pro- y antiinflamatorias. Desde que en 1997 Ridker y colaboradores51 observaron una asociación entre los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR) y la incidencia de acontecimientos cardiovasculares, muchos estudios han replicado esta asociación y han evaluado la capacidad predictiva de este biomarcador. En 2009 un meta-análisis confirmó la asociación entre la PCR y la incidencia de acontecimientos cardiovasculares52. Se considera que los niveles dentro de la normalidad están en general establecidos como <3 mg/L, y cuando son >10 mg/L están a menudo asociados con infecciones o procesos inflamatorios53. De todos modos y aunque existen varios estudios que han analizado el valor añadido de la utilización de la PCR en la mejora de la predicción, y que algunas sociedades científicas incluyen la determinación de la PCR para mejorar el cálculo del riesgo cardiovascular especialmente en el grupo de individuos con riesgo moderado54, esta recomendación está basada en pruebas de nivel 255.

En la Tabla 3 se presenta un resumen de los principales estudios que han analizado la mejora en la capacidad predictiva de las funciones de riesgo al incluir la PCR55-69. El último de estos estudios incluyó un seguimiento de casi 250.000 personas y concluía que la inclusión de la PCR mejoraba aunque muy ligeramente la discriminación (Δ estadístico C: 0,004) y la reclasificación (1,52%), de modo que la determinación de PCR podría contribuir a la prevención de un acontecimiento coronario en 10 años por cada 400-500 pacientes cribados70. Como se ve en la Tabla 3, la mejora en el estadístico C oscila entre <0,01 y 0,04 unidades, y la reclasificación global entre -1,6 y 11,8% en los diferentes estudios. En el único estudio que ha analizado la reclasificación clínica, se observa que ésta pasa de 8,4% en la población global al 15,8% en el grupo de riesgo intermedio65.

Existen otros marcadores sanguíneos del estado inflamatorio como diferentes interleucinas (IL-6, IL-18…), marcadores de actividad macrofágica (proteína quemoatrayente de monocitos 1 -MCP1- o la neopterina), de remodelación tisular (metaloproteinasa 9 matricial-MMP9-), que también muestran unas concentraciones más elevadas en pacientes con síndrome coronario agudo, comparando con enfermedad arterial coronaria estable70-72 y población general sana, que no incluimos en esta revisión.

Función hemodinámica

El péptido natriurético cerebral (BNP) es secretado junto con un fragmento terminal inactivo de 76 aminoácidos, la prohormona N-terminal del BNP (NT-proBNP), el cual es biológicamente inactivo y con una mayor vida media. El BNP y NT-proBNP han mostrado ser biomarcadores con un gran valor pronóstico en pacientes con insuficiencia cardiaca y CI77-81.


En 2004, investigadores del estudio Framingham observaron que los niveles de BNP también se asociaban con un mayor riesgo de presentar acontecimientos cardiovasculares en la población general82. Datos de un meta-análisis de estudios de cohorte en población general confirman que el BNP, o su precursor NT-proBNP, se asocian con un mayor riesgo de presentar acontecimientos cardiovasculares83, los individuos en el tercil más alto tienen 1,94 veces más probabilidades de presentar un evento cardiovascular que los individuos en el tercil más bajo. Diferentes estudios han analizado el papel predictivo del BNP (Tabla 3)62,63,66-69,73 y en aproximadamente la mitad de ellos se ha observado una ligera mejora en la capacidad predictiva, con resultados que son ligeramente mejores de los observados con la PCR. Como se ve en la Tabla 3 la mejora en el estadístico C oscila entre 0,01 y 0,034 unidades, y la reclasificación global entre 0,4 y 19,8% en los diferentes estudios. En el único estudio que ha analizado la reclasificación clínica, se observa que ésta pasa de 7,6% en la población global al 33% en el grupo de riesgo intermedio69. Un nuevo biomarcador denominado ST2, perteneciente a la familia de receptores de la interleucina 1, y que se libera cuando los miocitos están sometidos a elevada tensión mecánica y que se ha asociado con peor pronóstico en pacientes con insuficiencia cardíaca84, también se asocia con mayor mortalidad total y cardiovascular en población general85.

Daño-lesión miocárdica

El miocardio contiene haces de fibras musculares estriadas que están compuestos por proteínas contráctiles cardioespecíficas (actina y miosina), mioglobina para la contracción muscular y proteínas reguladoras (troponinas y tropomiosina). En el caso del infarto de miocardio, la troponina ha mostrado su especificidad para su diagnóstico en la fase aguda86,87. En los últimos años se han desarrollado nuevos métodos de detección de la troponina con mayor sensibilidad que han mejorado la capacidad diagnóstica y pronóstica, niveles de troponina de alta sensibilidad superiores a 0.4 ng/mL se asocian con un peor pronóstico a 30 días88. Existen también varios estudios en población general que utilizando la troponina de alta sensibilidad han observado que los niveles elevados se asocian con mayor mortalidad e incidencia de acontecimientos cardiovasculares74-76 (Tabla 3). La información predictiva que proporciona este biomarcador es similar a la del BNP. Como se ve en la Tabla 3 la mejora en el estadístico C oscila entre 0,009 y 0,039 unidades, y la reclasificación global entre 4,5 y 11,5% en los diferentes estudios. En el único estudio que ha analizado la reclasificación clínica, se observa que ésta pasa de 4,5% en la población global al 11,7% en el grupo de riesgo intermedio75.

Estado oxidativo

Está bien establecido que un perfil lipídico desfavorable, con niveles altos de colesterol total, colesterol de la lipoproteína de baja densidad (LDL), triglicéridos y niveles bajos de colesterol de la lipoproteína de alta densidad (HDL), comporta un aumento del riesgo cardiovascular. También la alta concentración de lipoproteína a [Lp(a)] se ha asociado a mayor riesgo cardiovascular89 e inestabilidad de placa carotídea90. Sin embargo, no sólo las concentraciones lipídicas sino también las modificaciones oxidativas de estos compuestos tienen que ver con el riesgo cardiovascular. Varios estudios de cohorte han demostrado que la LDL oxidada, poseen un carácter predictivo de enfermedad coronaria91-93 y cerebrovascular94. Asimismo, la LDL oxidada, junto con la albuminuria, se ha propuesto como marcador pronóstico de ictus lacunares independientemente de otros factores de riesgo95.

Ventajas y limitaciones de los biomarcadores bioquímicos

Un biomarcador de riesgo cardiovascular precisa discriminar entre presencia o no de enfermedad, detectar fases preclínicas de la enfermedad, ser predictor de morbilidad y mortalidad, y añadir un valor predictivo a los factores de riesgo tradicionales existentes y a los algoritmos globales de riesgo96. Una de las grandes ventajas de los biomarcadores bioquímicos es la facilidad para su acceso, aunque esta ventaja tiene asociada una limitación y es la inespecifidad ya que el biomarcador periférico refleja el estado sistémico y la placa de ateroma tiene su microambiente local que en ocasiones no se correlaciona con el nivel periférico sistémico. Además, algunos de estos biomarcadores son caros de determinar para incluirlos como prueba de cribado a nivel poblacional.

Como hemos presentado en este tercer apartado del capítulo, se han analizado muchos biomarcadores, y aunque la mayoría están asociados con el riesgo de presentar enfermedad cardiovascular, las mejoras en la capacidad predictiva son limitadas y su utilidad clínica está todavía pendiente de confirmarse.Los avances en transcriptómica, proteómica y metabolómica pueden aportar mucho en la búsqueda de biomarcadores sistémicos. Hasta ahora sólo se podía investigar un número limitado de proteínas candidatas en un número relativamente alto de individuos. Los nuevos avances y enfoques proteómicos, ofrecen un rendimiento medio, con el análisis de cientos de proteínas simultáneamente. Sin embargo, el análisis de plasma es complejo dado la presencia de proteínas mayoritarias, como la albúmina e inmunoglobulinas (notablemente presentes en plasma, en el orden de g/L), que enmascaran al resto. Nueve proteínas representan el 90% del proteoma plasmático, otras 12 representan el 9%97. Por ello, el reto tecnológico es identificar el restante 1% del proteoma plasmático98. El HUPO Plasma Proteome Consortium ha identificado ya 345 proteínas relacionadas con la ECV99. La colaboración entre grandes grupos de investigación va a contribuir en gran medida al avance en el campo de los biomarcadores, aunque cabe destacar la necesidad de replicar y validar los resultados en estudios con un gran tamaño muestral para evaluar el papel predictivo. Otro de los retos es establecer la sensibilidad y especificidad, la vida media de los biomarcadores, así como establecer los valores poblacionales.Las recomendaciones actuales mencionan a la PCR como un biomarcador sobre el que la evidencia existente es de tipo observacional y no está bien definida su utilidad (Recomendación tipo IIb, B)13. También existe el mismo grado de recomendación para otros biomarcadores no considerados en esta revisión como el fibrinógeno, la homocisteina y la LpPLA2.

Biomarcadores de imagen y estimación de riesgo cardiovascular

El tercer tipo de biomarcadores que vamos a describir en este apartado son los de imagen. En los últimos años se han desarrollado métodos de imagen que son capaces de dar información sobre la presencia y progresión de la arteriosclerosis desde sus fases iniciales a estadios más evolucionados. Las técnicas más utilizadas y conocidas son el estudio de la función endotelial en la arteria braquial, la ecografía carotídea para evaluar el grosor de la íntima-media o la presencia de placas, el estudio de la presencia de calcificación coronaria mediante tomografía y más recientemente la coronariografía no invasiva. En 2011 Peters y colaboradores 100 publicaron una revisión sistemática sobre la utilidad predictiva de alguna de estas pruebas, en esta sección del capítulo presentaremos la evidencia disponible sobre la ecografía carotídea y la puntuación de calcio intracoronario.

Ecografía carotidea

La ecografía carotídea es una técnica muy utilizada en entornos de evaluación del riesgo cardiovascular, ya que es incruenta, repetible, está estandarizada, y permite obtener datos sobre la estructura anatómica de la pared arterial carotídea. Básicamente se obtiene información sobre el grosor de la intima-media (GIM) de la pared arterial detectando la presencia de arteriosclerosis en fases iniciales y sobre la presencia de placas que indican la presencia de arteriosclerosis en fases más avanzadas. Se han publicado varios estudios que proporcionan valores de referencia a nivel poblacional sobre el GIM carotídeo en población española101-103.Una de las limitaciones del estudio ecográfico de la carótida está relacionada con la definición de las variables de interés ya que las medidas que se pueden obtener y analizar son muchas, empezando por los territorios de la arteria carótida evaluados que pueden ser la arteria carótida común, la bifurcación o bulbo y la arteria carótida interna; el grosor de la íntima-media a considerar, que puede ser el valor máximo o el valor medio observado en cada territorio, y las posibles combinaciones de medias de grosor medio o medias de grosor máximo o valor máximo de máximos, o máximo de medias; cómo se consideran los valores no disponibles por mala calidad de las imágenes (exclusión o imputación). Todos estos aspectos introducen heterogeneidad entre los estudios, y aunque la mayoría de ellos consideran el grosor medio de la arteria carótida común como la principal variable de interés parece que otras determinaciones pueden tener una mayor capacidad predictiva, aunque datos del estudio ARIC indican que el estudio de la carótida común proporciona información suficiente para capturar la capacidad predictiva de los otros territorios104.En la Tabla 4 se presenta un resumen de los resultados de los principales estudios que han analizado la capacidad predictiva del estudio ecográfico de la carótida. Como se ve la mejora en el estadístico C oscila entre 0 y 0,6 unidades, y la reclasificación global entre -1,4 y 17,1% en los diferentes estudios. En los pocos estudios que han analizado la reclasificación clínica, en el grupo con riesgo intermedio, se observa que la reclasificación en este subgrupo de la población es mayor oscilando entre 16,7 y 18%.

Tabla 4. Resumen de las características y resultados principales de los estudios que han analizado la mejora en la capacidad predictiva de las funciones de riesgo al incluir biomarcadores sanguíneos.

Autor Población Acontecimientos Medida Discriminación∆AUC NRI NRI clínico
Ecografía carotídea (grosor y presencia de placas)
Del Sol, 2001 107 1881 (H y M)Holanda Cardiovascular GIM máx ACC 0,03 --- ---
Chambles, 2003 108 14054 (H y M), Estados Unidos Coronario GIM media del valor medio ACC, Bulbo, ACI 0,01 a 0,03 --- ---
Chambless, 2004 109 14685 (H y M) Estados Unidos Cerebrovascular GIM media del valor medio ACC, Bulbo, ACI 0,01 --- ---
Stork, 2006 110 403 (H) Holanda Muerte cardiovascular Placas 0,05 --- ---
Cao, 2007 111 5020 (H y M) Estados Unidos Cardiovascular GIM media del valor máximo ACC-ACI Placas <0,01 --- ---
Price, 2007 112 1007 (H y M) Reino Unido Cardiovascular GIM máx ACC 0,03 --- ---
Folsom, 2008 113 6698 (H y M)Estados Unidos Cardiovascular GIM máx ACC-ACI 0,01 --- ---
Lorenz, 2010 114 4909 (H y M)Alemania Cardiovascular GIM media del valor medio ACC, Bulbo, ACI <0,01 -1,4% ---
Nambi, 2010 115 13145 (H y M) Estados Unidos Coronario GIM media del valor medio ACC, Bulbo, ACI Placas 0,01 7,1%* 7,7%* 17,7%* 17,7%*
Polak, 2011 116 2965 (H y M)Estados Unidos Cardiovascular GIM medio ACC <0,01 0% ---
GIM máx ACI 0,01 7,6%* ---
Mathiesen, 2011 117 6584 (H y M) Noruega Cerebrovascular GIM medio ACC <0,01 --- ---
Placas 0,01 --- ---
Anderson, 2011 118 1574 (H y M) Canada Cardiovascular GIM medio ACC <0,01 11,6%* 18,0%*
Xie, 2011 119 1734 (H y M) China Cardiovascular GIM --- 7,3%* ---
Placas --- 12,0%* ---
Puntuación 0,06* 17,1%* ---
Prati, 2011 120 1348 (H y M) Italia Cerebrovascular Placas 0,02 --- ---
Plichart, 2011 121 5895 (H y M) Francia Coronario Placas 0,014* 13,7%* ---
Elias-Smale, 2012 122 3580 (H y M) Holanda Cardiovascular GIM medio ACC 0,01 H: 0,2 y 3,9%

M: 8,2 y 8,0%*

---
Baldassarre 2012 123 3703 (H y M) Multinacional Cardiovascular Media del GIM máximo de 8 territorios --- 10,5%* ---
Calcio intracoronario
Raggi, 2001 124 676 (H y M)Estados Unidos Coronario Puntuación calcio 0,13* --- ---
Greenland, 2004 125 1029 (H y M) Estados Unidos Coronario Puntuación calcio 0,06* --- ---
Folsom, 2008 113 6698 (H y M) Estados Unidos Cardiovascular Puntuación calcio media 0,04* --- ---
Detrano, 2004 126 7622 (H y M) Estados Unidos Coronario Puntuación calcio media 0,04* --- ---
Wong, 2009 127 2303 (H y M) Estados Unidos Cardiovascular Categorías puntuación calcio 0,09* --- ---
Elias-Smale, 2010 128 2028 (H y M) Holanda Coronario Ln (puntuación calcio) 0,04* 14,0%* ---
Erbel, 2010 129 4128 (H y M) Alemania Coronario Ln (puntuación calcio) 0,07* 22,4%* 22,0%*
Polonsky, 2010 130 5878 (H y M) Estados Unidos Coronario Puntuación calcio media 0,05* 25,0%* 55,0%*
Möhlenkamp, 2011 131 1934 (H y M) Alemania Cardiovascular Suma puntuación calcio 0,04* 25,0%* ---
Kavousi, 2012 69 5933 (H y M) Holanda Coronario 0,05* 19,3* 39,3*
Rana, 2012 132 1286 (H y M) Estados Unidos Cardiovascular 0,10* 35,0%* ---

∆AUC: Incremento en área bajo la curva o estadígrafo C; NRI: Net Reclassification Index; H: Hombres; M: Mujeres; GIM: Grosor de la íntima media; ACC: Arteria Carótida Común; ACI: Arteria Carótida Interna; Ln: Logaritmo natural; *p-valor < 0,05

Una de las limitaciones del GIM es que su utilidad como sistema para monitorizar cambios en el tiempo (progresión, estabilización o regresión de la arteriosclerosis) y la relación de estos cambios con el riesgo cardiovascular parece muy dudosa. Dos meta-análisis recientes, con datos de ensayos clínicos y de estudios observacionales, han concluido que cambios en el GIM carotídeo no se asocian con cambios en el riesgo de presentar acontecimientos cardiovasculares105,106.

Calcio intracoronario

La detección de calcio a nivel coronario indica presencia de arteriosclerosis en fases avanzadas.Existen 11 estudios que han evaluado la capacidad predictiva del calcio intracoronario (Tabla 4) y en todos ellos se ha observado una mejora en el estadístico C que oscila entre 0,04 y 0,13 unidades. De estos estudios, en 6 se ha evaluado la reclasificación y en todos ha mejorado con un NRI que oscila entre 14 y 35%, especialmente en la población de riesgo intermedio donde en un estudio el NRI llega al 55%.

A pesar de estos resultados, la utilización del calcio intracoronario como prueba de cribado se enfrenta a dos problemas importantes, uno el coste y el personal necesario, y otro el problema de la radiación a la que se somete al paciente. Por otra parte, también hay algún estudio reciente que indica que la ausencia de calcificación no excluye la presencia de enfermedad coronaria obstructiva o de placas inestables133.

Ventajas y limitaciones del uso de biomarcadores de imagen

Los biomarcadores de imagen son los que proporcionan cuantitativamente una mejora más importante en la predicción del riesgo cardiovascular. Además esta mejora es importante en el grupo de población con riesgo intermedio, que es la que desde el punto de vista clínico más se puede beneficiar. Estas conclusiones pueden parecer lógicas ya que estos biomarcadores identifican la presencia de arteriosclerosis en diferentes estadios evolutivos, proceso causal de las principales enfermedades cardiovasculares, y por lo tanto están muy próximos a la presencia de enfermedad. Sin embargo, y como hemos mencionado hay temas de costes y radiación que tienen que tenerse en cuenta. El nuevo instrumental de imagen está consiguiendo reducir las dosis de radiación de forma considerable y este problema puede dejar de serlo en un futuro próximo. Es necesario realizar estudios de coste-eficiencia, beneficio clínico y ensayos clínicos para evaluar la reducción en la presentación de acontecimientos cardiovasculares para tener finalmente toda la información necesaria para su evaluación. Creemos que estos estudios se tienen que realizar en la población de riesgo intermedio que es la que más dudas e incertidumbre genera a nivel individual y poblacional. En estos momentos las recomendaciones europeas señalan que la evidencia a favor de la utilización del GIM carotídeo y del calcio intracoronario está a favor de su utilidad (Grado de recomendación IIa, B)13.

Retos y líneas futuras de investigación

Nos parece importante centrar la actividad futura en la investigación metodológica para encontrar nuevas funciones de riesgo y nuevos métodos estadísticos que sean suficientemente sensibles para detectar mejoras en la capacidad de predicción de enfermedades para cualquier tipo de biomarcador16,134-138. Por ejemplo, en 2008 Pencina y colaboradores18 propusieron la métrica de reclasificación descrita en éste capítulo, medida ampliamente usada actualmente en investigación biomédica. Más recientemente So y Sharm138 han desarrollado un marco estadístico unificador que conecta una gran cantidad de índices predictivos conjuntamente. Por lo que se refiere específicamente a retos en la investigación en estudios que incluyan nuevos biomarcadores podríamos definir los siguientes:

  • Las nuevas posibilidades de la genómica, epigenómica, transcriptómica, proteómica y metabolómica van a permitir identificar nuevos biomarcadores que deberán ser evaluados en estudios prospectivos de forma adecuada.
  • Hay muy pocos estudios que hayan evaluado de forma conjunta la contribución de diferentes biomarcadores en la estimación del riesgo cardiovascular. Será necesario también definir diferentes protocolos y estrategias de utilización de diferentes biomarcadores de forma conjunta, o en diferentes etapas de cribado, para definir cuál es la estrategia de cribado más beneficiosa.
  • Es necesario realizar estudios de coste-eficiencia, beneficio clínico y de evaluación de la reducción de acontecimientos clínicos con la utilización de los nuevos biomarcadores en la práctica clínica.

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