Utilidad de los biomarcadores y de las escalas de riesgo

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Dr. Juan Sanchís
Servei de Cardiologia. Hospital Clinic Universitari. INCLIVA. Departament de Medicina. Universitat de València
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Dr. Julio Núñez
Servei de Cardiologia. Hospital Clinic Universitari. INCLIVA. Departament de Medicina. Universitat de València
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Contenido

Biomarcadores

Troponinas

Las troponinas tienen un valor esencial para el diagnóstico y toma de decisiones del paciente con síndrome coronario agudo (SCA) sin elevación del segmento ST (SCASEST)1. Son los biomarcadores de necrosis miocárdica de elección, al ser más sensibles y específicas que la isoenzima MB de la creatin-kinasa y que la mioglobina. Se distinguen dos tipos de troponina, I y T, sin que haya diferencias substanciales entre ellas. Su elevación implica el diagnóstico de infarto agudo de miocardio (IAM). El punto de corte para el diagnóstico de infarto se ha definido en el percentil 99 de los niveles correspondientes a una población normal de referencia. Sin embargo, los reactivos de troponina convencional carecen de precisión (coeficiente de variación ≤10%) para medir con fiabilidad niveles tan bajos de troponina, por lo que el límite para el diagnóstico de infarto se eleva hasta aquella concentración de troponina con una imprecisión del reactivo ≤10% y que siempre se sitúa por encima del percentil 99. Recientemente se han introducido las troponinas ultrasensibles. Su principal aportación es que permiten medir con fiabilidad las pequeñas elevaciones de troponina correspondientes al percentil 99, facilitando de este modo el diagnóstico de IAM en pacientes en los que antes pasaba desapercibido por falta de precisión del reactivo2,3. Así, la troponina ultrasensible reclasifica como infarto, de una forma sencilla, pacientes que no se hubieran detectado con troponina convencional, y que, o bien el diagnóstico de SCA hubiera pasado desapercibido, o bien se hubieran requerido estrategias de diagnóstico más complejas que una simple determinación de troponina a través de los protocolos de la unidad de dolor torácico. Esto ha originado un aumento del número de diagnósticos de IAM sin elevación del segmento ST, dentro del SCASEST, a expensas de reducir el diagnóstico de angina inestable. Aunque, la troponina ultrasensible tiene un alto valor predictivo para el diagnóstico de IAM , una troponina ultrasensible por debajo del percentil 99 no descarta una angina inestable que, aun siendo de menor riesgo, es una forma de SCA que requiere la hospitalización y un manejo adecuado. Recientemente, el estudio PITAGORAS analizó la aportación de la troponina ultrasensible al diagnóstico del síndrome coronario agudo en pacientes con dolor torácico y troponina convencional normal, por tanto sin daño miocárdico o con daño mínimo4. Sus resultados indican que la historia clínica y el electrocardiograma (ECG) son los instrumentos fundamentales para el diagnóstico de SCA en estos pacientes. En relación con la troponina ultrasensible se observó que cualquier nivel de troponina detectado por el reactivo (incluso por debajo del percentil 99) se asoció a mayor probabilidad de SCA, y que los niveles indetectables de troponina tras 2 determinaciones seriadas podrían descartar todo el espectro del SCA.

Las troponinas comienzan a elevarse en sangre a las 4 horas del comienzo de los síntomas y pueden permanecer elevadas hasta 2 semanas, aunque las pequeñas elevaciones se normalizan en 2 o 3 días. Otra contribución de la troponina ultrasensible es su rápida detección en sangre en el curso del IAM. Así, a las 2 horas de comienzo del dolor ya permite el diagnóstico de IAM con alta precisión2,3. Además, para la determinación seriada, 2 determinaciones separadas por 3 horas son suficientes para descartar el IAM , mientras que la troponina convencional requiere un tiempo de espera de 6-8 horas para la segunda determinación5.

La utilización del punto de corte del percentil 99 con las troponinas ultrasensible ha mejorado la sensibilidad para el diagnóstico del IAM pero ha reducido la especificidad. El problema son los diagnósticos llamados falsos positivos en algunos enfermos con mínimas elevaciones de troponina por encima del percentil 99. A veces, el término falso positivo se utiliza para expresar la elevación de la troponina en un paciente con sospecha de SCA y ausencia de estenosis coronarias significativas en la coronariografía. En muchos de estos casos, más que un falso positivo se trata de un infarto agudo de miocardio con coronarias normales o de una causa alternativa responsable de la elevación de la troponina. En este sentido, numerosas causas cardiacas, diferentes a la cardiopatía isquémica, y extra-cardiacas, producen elevación de troponina debido a necrosis del miocardio de origen no isquémico6,7 (Tabla 1).

Tabla 1: Biomarcadores diferentes a la troponina con posible valor para el diagnóstico o pronóstico del SCASEST

Biomarcador Mecanismo
Albúmina modificada por isquemia Isquemia
Fatty acid binding protein Isquemia
Growth differential factor 15 Isquemia/reperfusion
Proteína C reactiva Inflamación
Pregnancy-associated plasma protein A Inflamación
Mieloperoxidasa Inflamación
ST2 Inflamación
Fibrinógeno Inflamación/trombosis
PAI-1 Fibrinolisis endógena
Ligando CD40 soluble Activación plaquetar
Copeptina (prohormona de vasopresina) Estrés
Péptido natriurético Sobrecarga pared ventricular


Por otra parte, la cinética de la troponina en sangre pueden orientar sobre el origen agudo o crónico del daño miocárdico. Las enfermedades agudas causan ascenso rápido y descenso, en tanto que el daño crónico origina niveles elevados mantenidos. No obstante, el patrón ascenso/caída no es absolutamente necesario para el diagnóstico de infarto agudo de miocardio, especialmente si el paciente acude tarde al hospital desde el comienzo del dolor, ya que en el pico de elevación o durante la caída lenta de niveles es más difícil detectar los incrementos/decrementos marcados de troponina. En pacientes con insuficiencia renal avanzada se ha observado elevación de la troponina ultrasensible en el 100% de los casos7. También en la angina estable y en individuos sanos tras un ejercicio físico extenuante se ha observado troponina ultlrasensible elevada. Todas estas circunstancias aumentan la confusión en la interpretación clínica de la troponina. Como norma general, cualquier elevación de troponina se asocia a un peor pronóstico de la enfermedad relacionada, sea cardiaca o extra-cardiaca; para el diagnóstico de IAM se debe considerar no sólo la troponina sino las características clínicas del dolor torácico y las alteraciones del electrocardiograma. En raras ocasiones, no hay causa aparente para la elevación de la troponina y se trata de verdaderos falsos positivos frecuentemente relacionados con anticuerpos heterófilos u otros artefactos de laboratorio7.

Algunas cuestiones que quedan aún por dilucidar en relación con las troponinas son las siguientes:

  • ¿Es el percentil 99 el punto de corte óptimo para el diagnóstico de infarto de miocardio con un adecuado balance de sensibilidad y especificidad?
  • ¿Hace falta un punto de corte para "rule-in" (diagnóstico positivo) y otro para "rule-out" (descartar el diagnóstico)?
  • ¿Qué incremento de troponinas, tras una determinación seriada, se considera significativo e indicativo de daño agudo?
  • ¿Cómo se modifica el nivel de troponina con la edad o el sexo?8
  • ¿Cuál es el diagnóstico de los pacientes con troponina elevada y coronarias normales?

Otros biomarcadores diferentes a las troponinas

Se han estudiado múltiples biomarcadores relacionados con la isquemia, inflamación, coagulación o disfunción ventricular, para el diagnóstico o estratificación del riesgo de los SCA (Tabla 2).

Tabla 2: Comparación entre las escalas TIMI y GRACE en el SCASEST

TIMI GRACE
Cohorte derivación Ensayo clínico Registro
Objetivo original Muerte/infarto/rev 14d Muerte hospital - Muerte 6m - Muerte/infarto 6m
Sencillez No
Precisión Menor Mayor
Validación en otras cohortes Menor Mayor
Decisión clínica Débil Cateterismo <24h si GRACE >140


Abreviaturas: 14d= 14 días. 6m= 6 meses. 24h= 24 horas

Recientemente se han definido las condiciones que debe reunir un biomarcador para ser considerado de utilidad clínica9,10:

  • Calidad óptima del reactivo con fácil disponibilidad de métodos estandarizados y a coste razonable.
  • Reflejar un punto crucial en la patogenia o fisiopatología, o en la progresión de la enfermedad.
  • Aportar información útil para apoyar decisiones clínicas y estimación precisa del pronóstico adicional a los datos clínicos.

Además, en el contexto del SCASEST, debe aportar información adicional a la troponina que es el biomarcador principal para el diagnóstico y toma de decisiones. Los enfermos ingresados por SCASEST reciben un exhaustivo estudio durante la hospitalización y, en general, una estrategia invasiva con revascularización si está anatómicamente indicada. Con toda la información acumulada procedente de las exploraciones no-invasivas e invasivas realizadas, se puede establecer de forma bien ajustada el perfil pronóstico. En este contexto de abundante información es difícil que un biomarcador aporte información relevante adicional.

La proteína C-reactiva ha sido ampliamente estudiada y ha mostrado valor predictivo para la mortalidad a largo plazo tras un SCASEST5. No obstante, es motivo de controversia la cuantía y relevancia del poder predictivo que añade sobre factores de riesgo clásicos10,11. Posiblemente, su mayor utilidad clínica podría ser la reclasificación de pacientes con riesgo intermedio.

Los biomarcardores que más se han consolidado en la práctica clínica han sido los péptidos natriuréticos. Estudios en todo el espectro de los SCA , incluidos los pacientes con dolor torácico y troponina normal, han demostrado que un incremento de los péptidos natriuréticos se asoció a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, sobre todo de mortalidad a largo plazo13-15. El pico de elevación es a las 24 horas de comienzo del dolor, por lo que su utilidad puede ser limitada en el momento del ingreso. Se ha sugerido que los niveles bajos de la fracción amino terminal del péptido natriurético cerebral (Nt-proBNP) en el dolor torácico de origen incierto podrían identificar aquellos pacientes de menor riesgo y candidatos a ser dados de alta desde el Servicio de Urgencias16. La hipótesis es que la isquemia induce la liberación de péptidos natriuréticos en la pared ventricular, aún sin necrosis. No obstante, en un estudio reciente en pacientes con dolor torácico y daño miocárdico mínimo, el NT-proBNP no aportó valor predictivo adicional a la troponina ultrasensible17.

Escalas de riesgo

El principal objetivo de las escalas de riesgo en el SCASEST es ofrecer una estimación cuantitativa del riesgo del paciente. Además deberían ser útiles en la práctica clínica lo cual implica, idealmente, las siguientes condiciones:

  • Sencillez
  • Aportar información sólida que mejore las herramientas habituales de predicción del riesgo
  • Aplicabilidad en poblaciones del mundo real
  • Aportar información para modificar la estrategia terapéutica más allá de predecir de forma más o menos precisa el riesgo.

Sencillez

La escala de riesgo debe utilizar datos básicos fácilmente disponibles y calcular el riesgo de forma simple, a ser posible sin la necesidad de una aplicación informática. La sencillez es esencial para que una escala alcance popularidad en su uso. Ahora bien, a mayor sencillez menor precisión. Por tanto, se requiere un adecuado balance entre sencillez / precisión. Este equilibrio depende, en parte, del objetivo que la escala pretenda predecir. Por ejemplo, casi cualquier escala sencilla permite estimar adecuadamente la mortalidad (muy predecible sólo con la edad y parámetros hemodinámicos) pero no el reinfarto o el mayor beneficio de una estrategia invasiva en el SCASEST.

Solidez

La solidez de la información se mide con diferentes parámetros estadísticos que evalúan la discriminación, calibración y reclasificación del riesgo18. La discriminación señala la capacidad de una escala de riesgo para discriminar los pacientes que van a presentar eventos en el futuro. Se mide con el estadístico C que indica la probabilidad de que un paciente con eventos tenga una puntuación de riesgo más alta que un paciente sin eventos. Un estadístico C <0,70 implica una baja discriminación, entre 0,7 y 0,8 aceptable, y >0,8 excelente.La calibración indica el grado en que los eventos predichos se corresponden con los eventos reales que presenta la población analizada. Se mide mediante el test de Hosmer-Lemeshow y un valor de p<0,05 señala una pobre calibración.La reclasificación del riesgo analiza cómo mejora la clasificación del riesgo de la población al utilizar la escala sobre el riesgo basal estimado de forma estándar. Calcula la proporción de pacientes que se reclasifican desde una categoría de riesgo a otra diferente de mayor o menor riesgo y se mide con los estimadores descritos por Pencina NRI (net reclassification improvement) e IDI –(integrated discrimination improvement)19. El objetivo de estos parámetros es medir la utilidad de una escala de riesgo.En general, una escala es más sólida cuando considera un mayor número de datos de gran impacto pronóstico. Por ejemplo, el GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) es muy sólido porque incluye datos hemodinámicos (frecuencia cardiaca, presión arterial, grado de Killip) y función renal. No obstante, un dato de gran importancia en el pronóstico tras un infarto de miocardio como la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, no está contemplado en ninguna escala de riesgo20. Las comorbilidades, de gran impacto sobre la mortalidad, tampoco están adecuadamente consideradas21. Por otra parte, la solidez de las escalas de riesgo puede disminuir con el tiempo según se perfeccionan los instrumentos diagnósticos, por ejemplo, desconocemos cómo se comportan las escalas de riesgo clásicas en la actualidad tras la introducción de las troponinas ultrasensibles.

Aplicabilidad

Para la aplicabilidad en poblaciones del mundo real, idealmente la escala debe derivarse de grandes registros observacionales más que de ensayos clínicos con criterios restrictivos de inclusión. Además, la solidez de una escala de riesgo se debe evaluar no sólo en la población donde se ha desarrollado (cohorte de derivación) sino también en otra población diferente o externa (cohorte de validación).

Utilidad práctica

El talón de Aquiles de las escalas de riesgo es que influyen de forma muy marginal en la elección de una estrategia terapéutica, lo cual les resta utilidad clínica. Por ejemplo, y acorde con las guías de práctica clínica, en términos de una estrategia invasiva en el SCASEST su indicación se centra en un único dato que señale alto riesgo como cualquiera de los siguientes: cambios isquémicos del ECG, elevación de troponina, diabetes, insuficiencia renal, depresión de la función ventricular, angina post-infarto precoz, angioplastia coronaria reciente o cirugía coronaria previa5. Así, queda poco espacio para que una escala de riesgo que combine diferentes variables aporte algo añadido dado que casi todos los pacientes de riesgo presentarán alguna de las características mencionadas. Por otra parte, en términos de prevención secundaria, todos los pacientes con SCASEST requieren un tratamiento máximo al alta por considerarse de muy alto riesgo, más allá de las escalas de riesgo.

Se han descrito diferentes escalas de riesgo para el SCASEST. Las 2 más conocidas son las derivadas de los estudios TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) y GRACE. En la tabla 2 se comparan las principales características de estas 2 escalas.

Escala TIMI

La escala TIMI se derivó de 2 ensayos clínicos, el TIMI 11B y el ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Unstabla Angina and Non-Q-Wave Myocardial Infarction), que incluyeron pacientes con SCASEST, 3910 en el TIMI 11B y 3171 en el ESSENCE22. Se trata de ensayos clínicos con criterios restrictivos de inclusión que pueden limitar su aplicación a la población general. El objetivo principal de la escala fue una combinación de mortalidad total, infarto agudo de miocardio o isquemia severa que requiriera revascularización urgente, a un plazo tan corto como 14 días. Este objetivo y su plazo son muy diferentes a los objetivos para los que se ha querido aplicar la escala TIMI en otras poblaciones. La principal virtud de la escala TIMI es su sencillez. Su cálculo resulta de la simple suma de 7 variables (rango de 0 a 7 puntos) fácilmente obtenibles al ingreso: edad >65 años, al menos 3 factores de riesgo coronario (entre historia familiar de cardiopatía isquémica, hipertensión, diabetes, hipercolesterolemia o fumador activo), estenosis coronaria significativa previa conocida, desviación del segmento ST al ingreso, al menos 2 episodios de angina en las 24 horas previas, tratamiento en los 7 días previos con aspirina y elevación de los biomarcadores de necrosis miocárdica. Una limitación importante es que variables de gran importancia para el riesgo como los datos hemodinámicos o el grado Killip, no se consideraron. El conjunto de la población se dividió en cohortes de derivación y de validación. Sorprende de esta escala su pobre capacidad de discriminación para el objetivo principal combinado que se fijó incluso en la cohorte de derivación (estadístico C= 0,65), si bien fue mejor para la mortalidad total a los 14 días (estadístico C= 0,74).

A pesar de todas las importantes limitaciones expresadas más arriba, la escala TIMI ha sido ampliamente utilizada para la estratificación del riesgo de los pacientes con dolor torácico en los Servicios de Urgencias23-25. En conjunto, constituye una herramienta que ofrece una aceptable información sobre el riesgo de eventos a corto plazo en pacientes con dolor torácico y diagnóstico incierto de SCASEST, pero no debe utilizarse como único instrumento de toma de decisiones25. Aunque diseñada para objetivos a corto plazo, la escala TIMI también se ha utilizado para la mortalidad a 1 año con modesta capacidad discriminativa (estadístico C de 0,69)26. En pacientes con SCASEST incluidos en el ensayo TACTICS (Treat Angina with Aggrastat and Determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy), aquellos con escala TIMI >4 puntos mostraron el mayor beneficio de una estrategia invasiva frente a una conservadora27. La introducción de modificaciones en la puntuación del TIMI, adjudicando automáticamente 5 puntos a la presencia de cambios isquémicos en el ECG o elevación de troponina como criterios incuestionables de alto riesgo por sí mismos, puede mejorar su capacidad predictiva28.

Escala GRACE

El estudio GRACE se diseñó para registrar una amplia serie (casi 50.000 pacientes) no sesgada de pacientes procedentes de todo el mundo (hospitales de 14 países) con todo el espectro de SCA , con y sin elevación del segmento ST29-31. Se recogieron un amplio número de variables clínicas, hemodinámicas, del electrocardiograma y del laboratorio, y se desarrollaron complejos modelos continuos de evaluación del riesgo (rango de 1 a 372 puntos) que no son el resultado de una simple suma de variables, como ocurre en la escala TIMI, sino que requieren el uso de una calculadora disponible en internet (Figura 1).

INSERTAR FIGURA 1 Y TÍTULO Y PIE SI PROCEDE

Se elaboraron calculadores de riesgo para diferentes objetivos siendo su precisión (medida con el estadístico C) muy alta, sobre todo para mortalidad: muerte hospitalaria (estadístico C= 0,83), muerte a los 6 meses (estadístico C= 0,81), muerte o infarto a los 6 meses (estadístico C= 0,73). La amplia población del GRACE se dividió en cohortes de derivación y de validación que confirmaron la solidez de la escala. El precio que se debe pagar por esta precisión es la incomodidad de tener que recurrir a una aplicación informática para evaluar el riesgo del paciente. Además, el hecho de existir 3 escalas GRACE (mortalidad hospitalaria, mortalidad a los 6 meses y mortalidad o infarto a los 6 meses) plantea cierta confusión sobre qué escala utilizar. Las guías de SCASEST de la Sociedad Europea de Cardiología recomiendan la escala de muerte o infarto a los 6 meses, probablemente por recoger un espectro más amplio del riesgo, aunque es menos precisa que las escalas de mortalidad por la dificultad de predecir el infarto.

La escala GRACE se ha validado con éxito en series de numerosos países y también en población española de un único centro y en el registro multicéntrico MASCARA32,33. A destacar que, en estas series españolas contemporáneas, el uso de estrategia invasiva y doble tratamiento antiagregante en el SCASEST fue superior que en la l cohorte original del GRACE, lo cual confirma la validez de la escala en pacientes que han seguido tratamientos nuevos no establecidos cuando se diseñó el estudio GRACE34. Además, también se ha demostrado la utilidad de la escala GRACE para predecir la mortalidad no sólo a los 6 meses sino también hasta tiempos tan largos como 4 años35. La información es tan completa que añadir la fracción de eyección del ventrículo izquierdo no incrementa el poder predictivo para la mortalidad hospitalaria o a los 6 meses, probablemente porque la información de la fracción de eyección es capturada por las variables hemodinámicas incluidas en el GRACE33. En relación con la estrategia invasiva en el SCASEST, el subgrupo de pacientes con GRACE >140 puntos de la escala predictiva de muerte o infarto a los 6 meses se beneficiaron de un cateterismo precoz (<24 horas) frente a un cateterismo tardío (>36 horas)36.

En un registro canadiense de SCASEST se compararon las escalas TIMI y GRACE26. La capacidad de discriminación fue significativamente mejor con el GRACE, tanto para mortalidad hospitalaria (estadístico C de 0,68 frente a 0,81) como para la mortalidad a 1 año (estadístico C de 0,69 frente a 0,79). Otro registro de SCASEST de la Universidad de Michigan también demostró la superioridad del GRACE sobre el TIMI para mortalidad hospitalaria (estadístico C de 0,85 frente a 0,54) y a los 6 meses (estadístico C de 0,79 frente a 0,56) (37). Ahora bien, al añadir las variables grado Killip al ingreso, frecuencia cardiaca y presión arterial sistólica a la escala TIMI, su capacidad de discriminación para mortalidad hospitalaria (estadístico C de 0,82) fue similar a a la de GRACE. Esto sugiere que la falta de datos hemodinámicos es lo que merma la precisión del TIMI. De las 3 variables hemodinámicas, el grado Killip fue la que más poder discriminativo añadió37.

En conjunto, la escala GRACE goza de más reconocimiento que la TIMI por su demostrada mejor precisión, a pesar de su complejidad. En las guías europeas del SCASEST, además del valor de la escala GRACE para la estratificación del riesgo en general (recomendación Ib), recogen su utilidad en las siguientes circunstancias concretas:

  • Estrategia invasiva urgente (<24h) si GRACE >140 puntos (recomendación Ia).
  • Posibilidad de alta precoz en pacientes con dolor sin signos de isquemia en el ECG, troponina normal y GRACE <140 puntos5.

Otras escalas de riesgo

La escala derivada del estudio PURSUIT, que introdujo el epitifibatide para el tratamiento del SCASEST, incluye 6 variables, 3 de ellas hemodinámicas (frecuencia cardiaca, presión arterial sistólica y signos de insuficiencia cardiaca), y mostró buena precisión para la mortalidad a 30 días (estadístico C de 0,81) aunque menor para muerte o infarto (estadístico C 0,67)38. Algunos estudios la han comparado con otras escalas, siendo sus resultados muy similares al GRACE y superiores al TIMI26. Su cálculo es complejo y su papel ha quedado relegado por la escala GRACE.

Una situación mal resuelta por las escalas de riesgo es el paciente que acude a urgencias por dolor torácico de origen incierto (ECG y troponinas normales). Se trata de una población de bajo riesgo pero plantean un problema de decisión en cuanto a ingreso o alta, por el riesgo de remitir a su domicilio a pacientes con angina inestable que puedan requerir un procedimiento de revascularización urgente. Dado que la escala GRACE predice sobre todo mortalidad, su utilidad posiblemente sea limitada en este escenario. Se han descrito escalas de riesgo específicas para este tipo de pacientes24,39,40. Una de estas escalas incluye las variables edad ≥67 años, características típicas del dolor, 2 o más episodios en 24 horas, diabetes insulino-dependiente y antecedentes de angioplastia coronaria24. La principal aportación es la identificación de un subgrupo de pacientes de alto riesgo (3 o más puntos de la escala) que muestran un pronóstico similar a los pacientes con troponina elevada, a pesar de tener una troponina normal41. Su limitación es la falta de suficiente valor predictivo negativo para descartar un síndrome coronario agudo42.A modo de resumen, y en relación con la utilidad clínica de las escalas de riesgo en los SCA, podemos distinguir 3 situaciones:

  1. AM con ST elevado: Requiere tratamiento de reperfusión con angioplastia primaria. Las escalas de riesgo tienen un valor limitado para la toma de decisiones.
  2. SCASEST: La escala GRACE es la recomendable para la evaluación del pronóstico. Además un GRACE >140 puntos podría indicar en qué pacientes efectuar un cateterismo urgente (<24 horas).
  3. Dolor torácico de origen incierto (sin isquemia en el ECG ni elevación de troponina): Requiere evaluación en la unidad de dolor torácico con test de isquemia no invasivo o TAC coronario. Las escalas de riesgo carecen de suficiente valor predictivo negativo para identificar los pacientes para alta precoz por criterios clínicos únicamente.

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